[发明专利]一种核黄素磷酸钠晶体化合物、其药物组合物及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种核黄素磷酸盐，具体讲，涉及一种核黄素磷酸钠晶体化合物，其药物组合物及制备方法。

背景技术

核黄素(riboflavin)又名VB2，化学名称为6，7-二甲基-10-(1′-D-核糖醇基)-异咯嗪，是维持机体正常代谢所必需的一种水溶性维生素，为机体内许多酶系统的重要辅基-黄素腺嘌呤二核苷酸(flavin adenine dinucleotide，FAD)与黄素单核苷酸(flavin mononucleotide，FMN)的组成成分，参与机体的能量代谢和物质代谢。如果机体缺乏了核黄素，就会影响到生物体内正常的氧化作用，引起物质代谢紊乱，使机体出现一系列病症，严重的将会导致机体死亡。鉴于核黄素具有广泛而重要的生理功能，世界卫生组织将其列为评价人体生长发育和营养状况的六大指标之一。

核黄素磷酸钠(riboflavin sodium phosphate，riboflavin5′-phosphate sodium)即FMN(核黄素5′-磷酸，riboflavin5′-phosphate)的NaOH中和产物，是核黄素的重要衍生物之一，其生理作用与核黄素基本相同，主要用作治疗各种VB2缺乏症的药品、食品营养强化剂或饲料添加剂。许多研究表明，核黄素及其衍生物还有利尿、防癌、降血脂和改善心脏功能等作用。与核黄素相比，核黄素磷酸钠在水中的溶解度大大增加，容易被机体吸收利用，在临床上可被制成复合VB2制剂、滴眼剂和浓度稳定的注射液等，使用上更加方便，应用范围更加广泛。

目前为止，国内合成核黄素磷酸钠化合物的方法是以三氯氧磷(POCl₃)为磷酸化试剂，即在有机溶剂中使核黄素与三氯氧磷反应生成FMN，然后用氢氧化钠溶液中和而得到产品。该方法在进行磷酸化反应时副产物较多，易被氧化，气味大，反应不容易控制，在生产的同时，磷酸的无机盐也增多，不得不采用大量的溶剂进行洗脱和提纯才能得到较高含量的核黄素磷酸钠，给后处理带来许多的不便。使用上述原料做出的制剂产量低，质量稳定性差。发明人经实验后发现一种新的方法可使核黄素磷酸钠的生产得以简单化，其产品的含量较高，质量稳定。

不仅，发明人还对核黄素磷酸钠的结晶形态做了进一步的研究，通过反复试验得到了一种稳定性、复溶性良好的核黄素磷酸钠晶体，该晶体通过热重分析实验证实具有1.5个结晶水，并且具有与现有核黄素磷酸钠不同的特征峰参数。

发明内容

本发明的首要发明目的在于提供一种核黄素磷酸钠晶体化合物。

本发明的第二发明目的在于提供该核黄素磷酸钠晶体化合物的制备方法。

本发明的第三发明目的在于提供一种合成核黄素磷酸钠的方法。

本发明的第四发明目的在于提供含有该核黄素磷酸钠晶体化合物的药用组合物。

为实现本发明的第一发明目的，采用的技术方案为：

本发明涉及一种核黄素磷酸钠晶体化合物，所述的核黄素磷酸钠晶体化合物具有1.5个结晶水，所述核黄素磷酸钠晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为6.1°、11.2°、13.4°、14.8°、19.7°、20.8°、23.9°、24.5°、26.9°、27.7°、29.1°、31.0°和31.6°显示有特征峰，其结构式如式1所示；其XRD图如图1所示；

通过热重分析表明(如图2、3)，该晶体中含有5.340％的水份，这与含有1.5个结晶水(理论值为5.343％)的结果在误差范围之内，在297.6℃有一个吸收峰。

本发明涉及该核黄素磷酸钠晶体的制备方法：先将核黄素磷酸钠固体溶解于蒸馏水中，调节溶液的pH值为8.5～9.5，在15℃～25℃、优选20℃～25℃条件下加入无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇的混合溶剂，混合溶剂加完后降温至0℃～5℃，优选1℃～4℃，得到晶体后继续搅拌；过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥后2～4小时，得到核黄素磷酸钠晶体。

其中，本发明的晶体化合物的制备方法的第一优选技术方案为：所述的无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇的体积比为1∶1～1.75∶1～1.75，优选1∶1～1.5∶1～1.5，更优选1∶1.25～1.5∶1～1.25。

本发明的晶体化合物的制备方法的第二优选技术方案为：所述无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇流加的速度为2～10ml/分钟，优选2～5ml/分钟。