[发明专利]一种依前列醇脂肪乳及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种依前列醇脂肪乳及其制备方法，本发明还涉及含有所述脂肪乳的剂型及其制备方法。

背景技术

依前列醇，又名前列环素(PGX)、前列腺素I₂(PGI₂)，为血管内皮细胞产生的花生四烯酸代谢产物，能抑制血小板聚集，对冠脉、全身血管和肺血管有强烈舒张作用。临床上用于不稳定型心绞痛、心肌梗死、顽固性心衰、外周血管痉挛性疾病及肺动脉高压。其抗血小板聚集作用可用于防止血栓形成。用于治疗某些心血管疾病和血液透析时(比肝素更为安全)作为抗凝剂；末梢血管病如雷诺病，用药后明显减少发作次数和发作时间；也用于血小板消耗综合征及减少血小板在体外循环中的损失等。

依前列醇半衰期短，一般使用输注泵通过中心静脉导管持续输注给药。起始剂量为2ng/(kg·min)，若能耐受，继后每次可增加2ng/(kg·min)，逐渐达到所需剂量。推荐在6个月后，其平均剂量可达20至40ng/(kg·min)，而有些病人的最后剂量需要增加到200ng/(kg·min)，甚至更多。不良反应：静注速度超过每分钟10ng/kg时，可出现头痛、腹部不适、高血压等，超过20ng/kg时，可出现血压下降、心率减慢，甚至昏厥。不良反应发生率与剂量有关：静滴时不良反应有面部潮红、头痛、不安、焦虑、呕吐、腹部不适、低血压和心动过缓等。

依前列醇为(5Z，9(α)，11(α)，13E，15S)-6，9-环氧-11，15-二羟基前列腺-5，13-二烯-1-酸。依前列醇具有374.45的分子量和C₂₀H₃₁NaO₅的分子式，并且由U.S.FDA以Flolan在1995年9月20日批准(由GlaxoSmithKline销售)用于治疗具有心脏阻塞性肺疾病的患者。粉针剂Flolan，每支冻干小瓶包含0.5mg或1.5mg依前列醇，3.76mg甘氨酸，2.93mg氯化钠和50mg甘露醇。还可加入氢氧化钠以便调节pH。另外还配有无菌稀释剂，含有94mg甘氨酸，73.5mg氯化钠，氢氧化钠(调节pH)，适量注射用水至50ml的玻璃瓶中。重新配置Flolan溶液具有10.2至10.8的pH。

依前列醇的化学性质不稳定，尤其是潜在的水解不稳定性使得它难以研发成稳定制剂。PGI₂-Na的乙烯基醚部分通过在碱性(pH＞8.8)条件下缓冲而在溶液中最稳定化。

国际申请PCT/US2007/002984公开了依前列醇在23℃，pH 9.3条件下10小时降解50％，因此，将其开发成稳定的制剂需首先解决依前列醇的稳定性问题。该申请中提供一种pH＞11的碱化试剂的药物组合物，在高pH条件下，依前列醇溶液在15至30℃下24至48小时仍然保持90％的依前列醇不降解。该申请提供的重新配制的溶液主要用于治疗心血管疾病，诸如动脉粥样硬化，动脉硬化，充血性心力衰竭，心绞痛，心脏阻塞性肺疾病和高血压。该溶液的优点包括具有高度的血液相容性和自防腐性，表现为在高pH条件下给药，未发现血细胞溶胞现象并显示出与生理盐水相同的血液相容性，另外该溶液对微生物是高度抗性并且可以通过USP防腐有效性试验。静脉给药的pH范围4至9，pH过高或过低都容易引起刺激性，上述溶液虽然一定程度上解决了依前列醇的稳定性问题及血液相容性问题，但存在静脉给药的安全隐患。

中国专利申请CN200910093402公开了一种依前列醇脂质纳米粒及其制备方法，但所用固体脂质材料缺少注射级别，而且需要加入大量表面活性剂以提高制剂稳定性，这使得制剂毒性增加，存在安全隐患。

脂肪乳，是以植物油(主要成分为脂肪酸甘油三酯)、磷脂乳化剂、等渗剂和注射用水制成的稳定的水包油型乳剂。以大豆油为主要成分的脂肪乳剂既具有溶剂特性，又几乎无毒性，将脂溶性药物引入并溶于乳剂颗粒核心脂质部分，增加了药物的溶解度，改变了药物的聚集状态而降低药物的毒性和刺激性；通过改变乳剂颗粒大小、组成成分等理化性质，使得药物随脂质油滴进行代谢、缓慢释放从而维持有效的血药浓度。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种依前列醇脂肪乳，所述脂肪乳中包含主药依前列醇、乳化剂、油及注射用水。

所述依前列醇、乳化剂和油三者的重量比为1∶20-40∶200-600，优选为1∶24-36∶200-600，更优选为1∶24∶200。