[发明专利]一种阿利克伦中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿利克伦(Aliskiren)中间体的制备方法。

背景技术

在全球导致死亡的疾病中，包括高血压在内的心血管疾病位列第一。目前，我国高血压疾病的发病率在23.3％左右，患者已超过一亿六千万，且呈逐年增加趋势，每年新增高血压患者约为350万人，每年因高血压引起的心脑血管疾病而死亡的人数在260万以上。据统计，目前用于治疗高血压的药物仅能使25％的高血压患者的病情得到控制。因此，国内外众多制药企业和科研院所都在竞相研究开发能够有效防治高血压等心血管疾病的药物。

阿利克伦(Aliskiren)是作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的第二代肾素抑制剂，是首例新型口服非肽类肾素活性抑制剂，用于治疗原发性高血压疾病安全有效。阿利克伦片剂于2007年3月31日首次获美国FDA批准上市，用于治疗高血压、慢性肾病以及充血性心衰等疾病，随后相继在德国和英国上市，2008年在爱尔兰、冰岛和挪威也分别获得批准。2009年，诺华(Novartis)公司阿利克伦的销售额达3亿美金，同比增长101％，预计2014年其销售额将达到12亿美金。

除阿利克伦片剂之外，多种阿利克伦的复方制剂也已获批准上市，如阿利吉仑-氨氯地平复方片剂、阿利吉仑-氢氯噻嗪复方制剂、阿利吉仑-缬沙坦复方制剂、阿利吉仑-雷米普利复方制剂以及阿利吉仑-双克复合制剂等，因其良好的疗效和经济效益而备受广大制药企业的青睐。

关于阿利克伦的化学合成，研究人员已进行了广泛而深入的研究。现有的合成方法中，各路线均有其独到之处。比较有代表性的为1998年Goschke等人报道的合成方法。该方法以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料，经过一系列反应制得化合物A；再与第二片段(2S)-溴甲基-3-甲基-丁基苄醚的格氏试剂进行反应，经过氢解得到相应的醇；将醇羟基氧化成羧基后，再与第三片段伯胺缩合，生成酰胺；最后在稀盐酸中脱除丙酮叉和叔丁氧羰基(Boc)保护基，得到目标分子的盐酸盐。

上述合成路线中，涉及的第二片段(2S)-溴甲基-3-甲基-丁基苄醚是合成阿利克伦的重要中间体，对于阿利克伦分子中手性碳原子的引入起到了至关重要的作用。

2003年，Goeschke，Richard；Stutz，Stefan；Heinzelmann，Walter；HelveticaChimica Acta，2003，vol.86，P2848-2870报道了如下所示的(2S)-溴甲基-3-甲基-丁基苄醚的合成方法。

上述方法通过Evans辅基诱导的羰基α位不对称烷基化引入手性中心，再在氢氧化锂和双氧水的作用下脱除Evans辅基，得到的羧酸用硼氢化钠还原成醇，最后在N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)和三苯基膦的作用下溴代得到目标化合物。该合成路线的总收率为29.6％，其中第一步不对称烷基化的收率仅50％。此外，溴代反应过程中产生的三苯基氧膦不易除去，产物需要通过柱层析进行纯化，后处理操作比较复杂，产物损失较多，效率低。而且溴代试剂N-溴代琥珀酰亚胺的价格较高，导致此合成方法的成本也相对较高。

2005年Dong，Hua；Zhang，Zhi-Liu；Tetrahedron Letters，2005，vol.46，P6337～6340报道了如下的合成路线：

该合成路线与前述Goeschke，Richard等人的合成路线相比，区别在于，在将羧酸还原成醇时，使用的还原剂为LiAlH₄。由于LiAlH₄价格较高，实验和后处理过程操作较复杂，对环境污染较大，用于工业生产时存在一定的安全隐患，而且此路线的合成效率也较低，总收率仅21.5％。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服了现有的阿利克伦中间体(2S)-溴甲基-3-甲基-丁基苄醚的合成方法中存在的反应收率不高、后处理操作比较复杂，产物损失较多，成本高，不利于工业上大规模生产的缺陷，而提供了一种3-羟丙基苄醚衍生物的制备方法，由该化合物可方便制得阿利克伦中间体(2S)-溴甲基-3-甲基-丁基苄醚及其衍生物。该方法收率高、操作简便、成本低、适合于工业上大规模生产。