[发明专利]一种舒马曲坦的制备方法

权利要求书

1.一种舒马曲坦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

其中，R为三氟乙酰基、叔丁氧羰基、苯甲酰基、乙酰基、芴甲氧羰酰基或苄氧羰基，

步骤1：硝基还原反应

式1化合物在钯碳-甲酸铵或钯碳-甲酸体系下还原得到式2化合物，

步骤2：溴代反应

式2化合物与N-溴代丁二酰亚胺进行溴代反应得到式3化合物，

步骤3：酰化反应

式3化合物与酰化试剂酰化反应后得到式4化合物，

所述酰化试剂为：三氟乙酸酐、二碳酸二叔丁酯、苯甲酰氯、乙酰氯、芴甲氧羰酰氯、苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺或氯甲酸苄酯，

步骤4：缩合反应

式4化合物与4-二甲氨基-2-丁烯-1-醇缩合得到式5化合物，

步骤5：分子内偶联反应

式5化合物经零价钯催化环合形成吲哚环，并在碱性体系中脱去保护基R后得到式6化合物舒马曲坦。

2.如权利要求1所述的舒马曲坦的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，溶剂为甲醇或乙醇，所述钯碳的用量为式1化合物重量的0.5％～5％，式1化合物与所述甲酸铵或甲酸的摩尔比为1∶2～1∶10。

3.如权利要求1所述的舒马曲坦的制备方法，其特征在于：所述步骤2中，溶剂为甲醇、乙醇或N，N-二甲基甲酰胺，式2化合物与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1∶0.9～1∶1.2。

4.如权利要求1所述的舒马曲坦的制备方法，其特征在于：所述步骤3中，溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，缚酸剂为吡啶或三乙胺，式3化合物与所述酰化试剂的摩尔比为1∶1～1∶5。

5.如权利要求1所述的舒马曲坦的制备方法，其特征在于：所述步骤4中，溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷，催化剂为三苯基磷和偶氮二甲酸二乙酯。

6.如权利要求5所述的舒马曲坦的制备方法，其特征在于：所述步骤4中，式4化合物与4-二甲氨基-2-丁烯-1-醇的摩尔比为1∶1～1∶3，式4化合物与三苯基磷的摩尔比为1∶1～1∶6，式4化合物与偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比为1∶1～1∶6。

7.如权利要求5所述的舒马曲坦的制备方法，其特征在于：所述步骤4中，所述4-二甲氨基-2-丁烯-1-醇为顺式构型或反式构型。

8.如权利要求1所述的舒马曲坦的制备方法，其特征在于：所述步骤5中，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，乙二醇二甲醚或1，4-二氧六环，钯催化剂为双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、二(苯乙腈)氯化钯或醋酸钯，配体为三苯基磷或2-二环己基磷-2′，4′，6′-三异丙基联苯，碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾或碳酸钠。

9.如权利要求8所述的舒马曲坦的制备方法，其特征在于：所述步骤5中，钯催化剂的用量为式5化合物的0.01～1mol％，钯催化剂与配体的摩尔比为1∶1～1∶10，反应温度为50～140℃。

10.如权利要求9所述的舒马曲坦的制备方法，其特征在于：反应温度为60～70℃。