[发明专利]一种舒马曲坦的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学制药领域，尤其涉及一种舒马曲坦的制备方法。

背景技术

偏头痛是一种常见的多发的原发性脑功能性疾病。现代社会中，有64％～78％的人有过头痛经历，其中有9％～16％的人有不同程度的典型偏头痛症状，病程长者可达几十年；发作频者每月可达30次左右；重者甚至卧床不起。舒马曲坦是第一个上市的治疗急性偏头痛发作的曲坦类药物，它的发现被认为是偏头痛治疗的一个科学性突破。

舒马曲坦，通用药名：SUMATRIPTAN，别名：舒马普坦，化学名称：1H-Indole-5-methanesulfonamide，3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-2，3-dihydro-N-methyl-，CA登记号：103628-46-2。分子式：C₁₄H₂₁N₃O₂S。结构式如下：

舒马曲坦是一种含有吲哚环的生物碱，文献报道的舒马曲坦合成方法基本上通过Fischer-Indole法来构成吲哚环。Fischer-Indole法是在酸催化下，使腙经过[3，3’]重排环化后形成吲哚环。在舒马曲坦的合成中该环合反应的收率普遍在15％左右，这可能与吲哚类化合物在酸性条件下不稳定有关。传统的制备方法中存在着环合反应不稳定，副产物较多，尤其是聚合物，因此导致原料有效转化率低，纯化困难等问题。

发明内容

针对现有技术存在的上述不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种舒马曲坦的制备方法。该方法反应稳定，副产物少，原料转化率高，经济、有效且操作简便。

本发明是通过以下技术方案实现：

一种舒马曲坦的制备方法，包括以下步骤：

其中，R为三氟乙酰基、叔丁氧羰基(Boc-)、苯甲酰基、乙酰基、芴甲氧羰酰基(Fmoc-)或苄氧羰基(Cbz-)，

步骤1：硝基还原反应

式1化合物在钯碳-甲酸铵或钯碳-甲酸体系下还原得到式2化合物，

溶剂为甲醇或乙醇，钯碳的用量为式1化合物重量的0.5％～5％，

式1化合物与甲酸铵或甲酸的摩尔比为1∶2～1∶10，

步骤2：溴代反应

式2化合物与N-溴代丁二酰亚胺进行溴代反应得到式3化合物，

溶剂为甲醇、乙醇或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，

式2化合物与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1∶0.9～1∶1.2，

步骤3：酰化反应

式3化合物与酰化试剂酰化反应后得到式4化合物，

所述酰化试剂为：三氟乙酸酐、二碳酸二叔丁酯(BOC酸酐)、苯甲酰氯、乙酰氯、芴甲氧羰酰氯、苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺或氯甲酸苄酯，

溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，

缚酸剂为吡啶或三乙胺，

式3化合物与所述酰化试剂的摩尔比为1∶1～1∶5；

步骤4：缩合反应

式4化合物与4-二甲氨基-2-丁烯-1-醇缩合得到式5化合物，

溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷，

催化剂为三苯基磷和偶氮二甲酸二乙酯，

式4化合物与4-二甲氨基-2-丁烯-1-醇的摩尔比为1∶1～1∶3，式4化合物与三苯基磷的摩尔比为1∶1～1∶6，式4化合物与偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比为1∶1～1∶6，

所述4-二甲氨基-2-丁烯-1-醇为顺式构型或反式构型，

步骤5：分子内偶联反应

式5化合物经零价钯催化环合形成吲哚环，并在碱性体系中脱去保护基R后得到式6化合物舒马曲坦，

溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，乙二醇二甲醚(DME)或1，4-二氧六环，

钯催化剂为双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、二(苯乙腈)氯化钯或醋酸钯，

配体为三苯基磷或2-二环己基磷-2′，4′，6′-三异丙基联苯，

碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾或碳酸钠，

钯催化剂的用量为式5化合物的0.01～1mol％，

钯催化剂与配体的摩尔比为1∶1～1∶10，

优选的，反应温度为50～140℃，更加优选的，反应温度为60～70℃。

在步骤5中，式5化合物形成吲哚环与脱去三氟乙酰基，在该步反应中同时完成，通过一锅法制备舒马曲坦。

与现有技术相比较，本发明的有益效果体现为：