[发明专利]3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮技术领域，具体涉及一种3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮衍生物及其制备方法。

背景技术

3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮，又名丁苯酞，其结构如下式所示：

丁苯酞是我国近年来自主开发的新药之一，临床上主要用于治疗轻、中度缺血性脑卒中。丁苯酞的水溶性差，而且临床上常需和抗血小板凝聚药物联合使用。在对其进行结构改造的过程中，有文献报道其6位引入氨基、取代氨基、氟、溴等衍生物表现出了优于丁苯酞的生物活性(US6689808；Eur J Med Chem.2010.，45，1941-1946.)。因此制备3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮6位衍生物，对于寻找效果更好地新型心脑血管疾病治疗药物具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有多种生物活性的3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮衍生物及其制备方法。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：该衍生物的分子结构式如(I)：

其中：n为2～6的自然数；

R代表异丙胺、叔丁胺、环己胺基、二甲胺、二乙胺、吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-异丙基哌嗪、N-苯基哌嗪、N-苄基哌嗪基中的一种。

3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮衍生物的制备步骤如下：

(1)制备中间体3-丁基-6-羟基-1(3H)-异苯并呋喃酮

在0～5℃条件下，将3-丁基-6-氨基-1(3H)-异苯并呋喃酮加入体积百分比为30％的酸性水溶液中，3-丁基-6-氨基-1(3H)-异苯并呋喃酮与体积百分比为30％的酸性水溶液的质量比为1∶(5～20)，搅拌均匀，冰浴冷却；再向其中缓慢滴入亚硝酸钠溶液，3-丁基-6-氨基-1(3H)-异苯并呋喃酮与亚硝酸钠的摩尔比为1∶(1.0～1.2)，保温搅拌0.5h，得淡黄色溶液。

将与淡黄色溶液体积相同的体积百分比为15～20％的酸性水溶液加热至80～85℃，再将上述淡黄色溶液缓慢滴入加热后的体积百分比为15～20％的酸性水溶液中，搅拌1～3h，自然冷却；然后乙酸乙酯萃取，分液，干燥，过滤，浓缩，经硅胶住层析得3-丁基-6-羟基-1(3H)-异苯并呋喃酮。

(2)制备中间体3-丁基-6-(溴代烃氧基)-1(3H)-异苯并呋喃酮

先将3-丁基-6-羟基-1(3H)-异苯并呋喃酮溶于N，N-二甲基甲酰胺中，再向其中加入二溴烷烃和缚酸剂，所加入的二溴烷烃和缚酸剂与3-丁基-6-羟基-1(3H)-异苯并呋喃酮的摩尔比分别为(4～6)∶1和(1～2)∶1；然后在70～90℃条件下搅拌3～5h，冷却至室温，过滤，将滤液倒入冰水混合物中，搅拌，乙酸乙酯萃取，分液，合并有机层，干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析得3-丁基-6-(溴代烃氧基)-1(3H)-异苯并呋喃酮；

(3)制备3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮衍生物

先将3-丁基-6-(溴代烃氧基)-1(3H)-异苯并呋喃酮溶于丙酮中，再向其中加入三乙胺和胺，所加入的三乙胺和胺与3-丁基-6-(溴代烃氧基)-1(3H)-异苯并呋喃酮的摩尔比分别为(1.5～2.5)∶1和(5～8)∶1；然后搅拌溶解，加热回流3～6h，减压浓缩，经硅胶柱层析得3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮衍生物。

所述的硅胶柱层析所用洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇的体积比10～20∶1的混合物，或为石油醚∶乙酸乙酯的体积比为10～20∶1的混合物。

所述的酸性水溶液为硫酸水溶液、盐酸水溶液和磷酸水溶液中的一种；优选硫酸水溶液。

所述的缚酸剂为碳酸钾、碳酸铯和三乙胺中的一种；优选碳酸钾。

由于上述技术方案，本发明所制得的化合物为3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮的衍生物，具有多种生物活性，特别是抗血栓和降压活性，为开发心脑血管药物提供了基础。

具体实施方式

下面通过具体实施方式对本发明的技术给予进一步的说明，并非对其保护范围的限制。

实施列1

一种3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮衍生物及其制备方法。该衍生物的分子结构式如(Ia)：

该衍生物的制备步骤如下：

(1)制备中间体3-丁基-6-羟基-1(3H)-异苯并呋喃酮(II)