[发明专利]兰索拉唑中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体的制备方法，具体涉及兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶的制备方法。

背景技术

兰索拉唑是日本武田公司开发上市的第二代H+/K+-ATP酶抑制剂。与第一代H+/K+-ATP酶抑制剂奥美拉唑相比，兰索拉唑由于在吡啶4-位引入了三氟乙氧基，热力学和氧化稳定性增加，而且大大该善了生物活性，具有更好的疗效、较少的副作用。兰索拉唑对于胃、十二指肠溃疡和反流性食管炎有明显的损伤治疗作用；对慢性溃疡、H2受体拮抗剂难以治愈的溃疡病变有明显的治愈促进作用。

2-氯甲基-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶(Ⅳ)是兰索拉唑的重要药物合成中间体，其结构式如下所示：

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2-氯甲基-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶(Ⅳ)通过与2-巯基-1H-苯并咪唑缩合得到2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，再经氧化反应得到2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，即兰索拉唑。

2-氯甲基-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶(Ⅳ)的传统制备工艺以2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物(Ⅰ)为起始原料，经三步反应制备得到，如中国专利申请CN101137371A中揭示的方法：2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物(Ⅰ)首先与醋酸酐发生重排反应生成2-乙酰氧基甲基-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶(Ⅱ),然后加入氢氧化钠溶液经水解反应，得到2-羟甲基-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶(Ⅲ)，2-羟甲基-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶(Ⅲ)与二氯亚砜经氯化反应生成2-氯甲基-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶(Ⅳ)。该传统工艺的反应路线如下所示： 。

该传统制备工艺反应步骤较长，操作繁杂，且用到大量的有机溶剂及辅料，易造成资源和能源的浪费、环境的污染。

发明内容

本发明的目的在于提供一种兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶(Ⅳ)的制备方法，该方法以2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物(Ⅰ)起始原料，只需一步反应。

本发明方法如下:在氮气保护下，以二氯甲烷(CH₃Cl₂)为反应溶剂，并且在三乙胺(Et₃N)存在下，将2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物(Ⅰ)与三氯氧磷(POCl₃)进行一步反应得到2-氯甲基-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶(Ⅳ)。

本发明方法的反应过程可通过下列反应式说明：

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运用本发明方法的反应体系经一步反应能够同时实现吡啶环上1-位的脱氧和2-位甲基的氯化反应，而传统方法需经重排、水解、氯化三步反应才能实现1-位的脱氧和2-位甲基的氯化反应。本发明方法明显缩短了反应步骤，减少了反应时间。

由于三氯氧磷易于水反应，所以在本发明方法中，氮气能够有效隔绝三氯氧磷与空气中的水汽接触，从而降低作为原料的三氯氧磷的消耗，提高反应收率。

本发明方法所述的一步反应是在回流条件下进行的。

在本发明方法中，三乙胺不仅作为一种良好的傅酸剂，同时也能够保证该一步反应在弱碱条件下顺利进行。三乙胺与2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物(Ⅰ)的摩尔当量比为0.9～1.6 : 1，优选1.1 : 1。

在本发明方法中，三氯氧磷与2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物(Ⅰ)的摩尔当量比为0.8～1.5 : 1，优选1.1 : 1。

本发明方法的具体步骤：在氮气保护下，将2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物(Ⅰ)溶解在二氯甲烷中，在室温搅拌下，并在30分钟内滴加三氯氧磷的二氯甲烷溶液，滴毕后，加热至回流，缓慢加入三乙胺，回流反应1小时。反应结束后，反应液用NaHCO₃饱和水溶液洗涤至中性，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压蒸馏浓缩得到产物2-氯甲基-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶(Ⅳ)。

本发明的优点在于：将传统方法的三步反应缩短为一步反应，减少了反应时间，反应条件温和，易操作，收率较高，并且节约了原材物料，减少了三废的排放，适于工业化生产。

具体实施方式