[发明专利]3-氨基-6-芳基-噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺类衍生物脂质体注射剂及制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及3-氨基-6-芳基-噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺类衍生物脂质体注射剂及其制备工艺。

背景技术

原发性肝癌（简称肝癌，90%为肝细胞型肝癌，即Hepatocellular carcinoma，HCC）是消化系统常见恶性肿瘤，恶性程度高、对放化疗不敏感、预后极差。中国是HCC高发国家，由于我国有上亿乙肝病毒感染者的特殊国情，病毒性肝炎如乙肝是我国肝癌发生的主要原因。目前临床上常用的治疗肝癌的方法有外科手术切除或肝移植、介入治疗（TACE）、化疗、放疗等。其中肝切除术是治疗肝癌的有效方法，适用于早期患者，但由于大部分病人确诊时已为中晚期而无法接受根治性手术治疗。虽然肝移植适合于部分中晚期肝硬化合并肝癌的患者，但由于肝供体短缺，大部分患者无法承受巨额医疗费用，使得该疗法也存在很大的局限性。

全身化疗在肝癌的治疗中所占的地位一直不突出，主要由于肝癌对大多数化疗药物不敏感且易产生耐药性。少数化疗药物，如阿霉素，顺铂，5-氟尿嘧啶等虽有较低的有效率，但对晚期肝癌患者无显著的生存获益，且大剂量下常伴随副作用。因此，迫切需要开发新的针对肝癌的化疗药物。2007 年发现小分子多靶点抑制剂Sorafenib可明显延长晚期患者生存（安慰组为7.9个月，而用药组为10.7 个月），被FDA 批准用于治疗晚期肝癌目前已有Sorafenib、Sunitinib、Vatalanib、Brivanib等多个多靶点小分子化合物在进行肝癌的临床研究，这充分反映了靶向小分子，尤其是多靶点小分子药物在肝癌治疗中的良好前景。

在之前的研究中, 我们发现具有3-氨基-6-芳基-噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺母体的化合物1(3-氨基-6-(3-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺）和2(3-氨基-6-(3-甲氧苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺)，体外对人肝癌细胞株HepG2具有显著的增殖抑制作用。值得注意的是，该化合物不仅具有良好的体内外抗肿瘤活性，还具有独特的肝癌细胞特异性，即：体外对3 种肝癌细胞(Bel-7402,SMMC-7721和HepG2)具有很强的增殖抑制作用，而对其它五种类型的非肝癌肿瘤细胞的活性很差(相关工作已申请中国专利，专利申请号为：200910167054.5)。                                                

图1：3-氨基-6-芳基-噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺类衍生物1和2的结构式。

虽然该系列化合物具有很强的基础研究价值和良好的应用前景，但该类化合物在水和常规有机溶剂中的溶解度差，经口服给药后吸收差，血药浓度极低。为解决这个问题，我们对化合物1和2进行了制剂优化。脂质体(liposome)是一种新型的药物载体，具有增加难溶性药物溶解度，延长体内半衰期，减小毒性等许多优点，目前已有多种药物脂质体在临床上应用，如阿霉素脂质体和紫杉醇脂质体。专利CN101889982A和专利CN101897667A中公开了用聚乙二醇化脂制备隐形脂质体，利用聚乙二醇覆盖于脂质体的表面，从而躲避体内调理素的识别，起到降低脂质体清除速率。另外，对于抗肿瘤脂质体，由于在体内循环时间延长，利用其在肿瘤组织透过性增强及滞留效应，进一步增强其抗肿瘤作用。

旋转薄膜分散法是实验室制备脂质体常用的方法，专利CN1846692和CN1660410采用了该方法制备脂质体。在脂质体产业化生产中常常采用的是先将脂相冻干，得到质地疏松的脂质块，再加入水相在水浴振摇下水化的方法制备的，专利CN101897667A中就采用的这种方法。

 

发明内容

本发明提供了一种3-氨基-6-芳基-噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺类衍生物脂质体注射剂及其制备工艺。

该脂质体注射剂含有：1）化合物1（或2）；2）脂相成分：氢化大豆卵磷脂/胆固醇/聚乙二醇化脂;3)其他用于制备脂质体的辅料。

其中各组分的重量百分含量为：

化合物1（或2）                                              0.01~0.6%

大豆卵磷脂或氢化大豆卵磷脂                              0.01~5%