[发明专利]6-O-取代的红霉素衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及6-O-取代的红霉素衍生物的制备方法技术领域。

背景技术

6-O-[3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]-11，12-环状氨基甲酸酯-3-酮基红霉素A(赛红霉素)是在E.P专利0929563A1中公开有效的大环内酯类抗生素。

制备赛红霉素的方法一般是使用红霉素A肟作为原料的七步法：

步骤一：将2’，4”和9位羟基进行保护；

步骤二：将6位羟基进行烷基化和9位羟基脱保护；

步骤三：将9位肟转化成酮；

步骤四：将11和12位的羟基转化成环状氨基甲酸酯；

步骤五：将3位糖基脱去；

步骤六：将3位羟基氧化成酮；

步骤七：将4”位羟基脱保护。

在上述方法中，步骤二6位的烷基化需在钯的催化下使红霉素衍生物与下式的化合物反应：

文献中已描述了制备赛红霉素的多种方法。赛红霉素可通过将6-O-烯丙基-4”-苯甲酰基-11，12-环状氨基甲酸酯-3-酮基红霉素A在钯的催化下与三溴喹啉反应，再脱去4”位保护基而制得(EP0929563A1)。赛红霉素还可以通过红霉素A 9-肟2’.4”，9-三苯甲酸酯的6位羟基烷基化，再经过几步反应制得(WO0078773A2)。

在制备赛红霉素的已知文献中，红霉素衍生物6位羟基的烷基化都需要钯催化剂的参与，反应条件要求也比较严格，生产成本较高。然而，还没有关于赛红霉素合成的无钯催化的6位烷基化。

发明内容

本发明的目的就在于解决上述问题，提供一种新的6-O-取代的红霉素衍生物的制备方法，该方法不需要钯催化剂的参与，反应条件温和。

为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：

6-O-取代的红霉素衍生物(V)的制备方法，该方法是，在强碱作用下，式(VI)红霉素衍生物化合物与3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-卤代物反应

其中，R代表1-异丙氧基环己基、苯甲酰基、乙酰基或三甲基硅基；R¹是指苯甲酰基、乙酰基或三甲基硅基。

所说的强碱的具体例子包括叔丁醇钾和甲醇钠。

上述6-O-取代的红霉素衍生物(V)的制备方法，反应温度优选在-15℃-35℃，最优选-15℃-10℃。

其中式(VI)红霉素衍生物化合物选自2’，4”-O-二(三甲基硅烷基)红霉素A 9-(O-异丙氧基环己基缩酮)肟、2’，4”-O-二(苯甲酰基)红霉素A 9-(O-异丙氧基环己基缩酮)肟、2’，4”-O-二(乙酰基)红霉素A 9-(O-异丙氧基环己基缩酮)肟、2’，4”，9-三甲基硅基红霉素A 9-肟、2’，4”，9-三苯甲酰基红霉素A 9-肟和2’，4”，9-三乙酰基红霉素A 9-肟。式(VI)化合物可通过现有技术得到，如文献EP0929563A1中的方法制备。

3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-卤代物的具体例子包括3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-溴代物，3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-碘代物，3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-氯代物。

3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-卤代物的结构如下式所示：

其中，X代表溴、氯或碘。

3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-卤代物可通过如下方法制备：将式III化合物3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇与卤化物反应

上述3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-卤代物的制备方法，所说的卤化物选自三溴化磷、三碘化磷、三氯化磷、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺和N-氯代丁二酰亚胺。

上述3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-卤代物的制备方法，反应温度优选在-15℃-35℃，最优选-15℃-10℃。

上述3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-卤代物的制备方法，当卤化物为N-卤代丁二酰亚胺时，较佳的方案是，反应液中加入二甲硫醚。

式(III)化合物的制备方法可参考文献US2003199696A1中的方法，由式(I)化合物制得式(III)化合物：

也可以采用其它现有的方法得到。

本发明有益效果：