[发明专利]一类吡咯烷衍生物、其制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类吡咯烷衍生物、其制备方法及应用。

背景技术

抑郁症是一种常见的严重精神疾病，其可由多种复杂因素引起。患者常表现出一系列的症状，如情绪低落、睡眠障碍、食欲紊乱、焦虑、便秘以及有强烈的自杀倾向等。据世界卫生组织(WHO)统计，抑郁症是世界上致残率最高的疾病之一，全球患病率约16.2％，并有逐渐增加的趋势。

单胺假说起源于20世纪60年代偶然发现的丙咪嗪和异烟酰异丙肼的抗抑郁作用，是在对临床上使用的药物作用机理研究的基础上逐步发展起来的。丙咪嗪和异烟酰异丙肼分别属于三环类抗抑郁药和不可逆性单胺氧化酶抑制剂，它们都能提高突触的5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)的浓度。该理论认为，抑郁症是由于神经突触间隙的5-HT/NE缺乏或失衡造成的，而单胺缺乏则是由于受体信号转导紊乱导致的，比如抑郁症患者的5-HT_1A和5-HT_1B自身受体敏感度降低，去甲肾上腺素能α2受体敏感度升高。大多数第二代抗抑郁药都是基于此假说设计的，如SSRIs，SNRIs等。但这些药物的缺点也很明显：只对50～70％的患者有效，新开发的药物没有产生突破；起效慢，通常需要2～6周时间，患者依从性差；副作用多。

近二十年的临床研究表明，多巴胺(DA)在抑郁症的形成机制中起到了重要作用，尤其是中脑缘多巴胺系统介导了“快感缺乏”这一抑郁症重要特征。研究人员考虑将DA再摄取抑制作用加入到SNRIs中，从而得到起效时间短，疗效好，副作用少的5-HT/DA/NE三重再摄取抑制剂。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服了现有技术中抗抑郁药物存在的只对部分患者有效、起效慢、患者依从性差以及副作用多的缺陷，而提供了一类吡咯烷衍生物、其制备方法、其在制备抗抑郁药物中的应用及含其的药物组合物。该化合物对5-HT/DA/NE转运体能够起到三重再摄取抑制作用，可缩短起效时间，增强疗效并减少副作用，具有较佳的应用前景。

因此，本发明涉及一类如式I所示的吡咯烷衍生物或其药学上可接受的盐；

其中，R¹为C₆～C₁₀的芳基或被1～2个卤原子取代的C₆～C₁₀的芳基；R²为苯基、被1～2个卤原子取代的苯基、被1～3个C₁～C₃的烷氧基取代的苯基、C₅～C₆的杂芳基、被1～2个卤原子取代的C₅～C₆的杂芳基、被1～3个C₁～C₃的烷氧基取代的C₅～C₆的杂芳基或被1～3个C₅～C₆的杂芳基取代的C₁～C₃的烷基；其中，所述的杂芳基为含有1～3个选自O、S和N的杂原子的杂芳基。

其中，R¹中所述的C₆～C₁₀的芳基较佳的为苯基或1-萘基。R¹中所述的被1～2个卤原子取代的C₆～C₁₀的芳基较佳的为4-氟苯基或4-氯苯基。R²中所述的被1～2个卤原子取代的苯基较佳的为4-氯苯基。R²中所述的被1～3个C₁～C₃的烷氧基取代的苯基较佳的为3，5-二甲氧基苯基。R²中所述的被1～3个C₅～C₆的杂芳基取代的C₁～C₃的烷基较佳的为吡啶-2-甲基或吡啶-3-甲基。

其中，所述的药学上可接受的盐可为本领域常规使用的酸的盐，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和酒石酸盐中的一种或多种。