[发明专利]一种合成4-芳基-5-羧酸咪唑及其酯的工艺方法

说明书

技术领域

本发明具体的涉及一种合成4-芳基-5-羧酸咪唑及其酯的工艺方法。

背景技术

咪唑在生化和药化中都很重要，例如组氨酸是人体必需的氨基酸之一，其脱酸产物-组织胺具有降低血压、收缩子宫等作用，应用于医药上。组氨酸、组织胺都是咪唑类化合物。又如治疗甲状腺机能亢进的他巴唑，新麦卡唑，抗真菌药克霉唑等都是咪唑衍生物。

4-芳基-5-羧酸咪唑及其酯作为一类重要的咪唑化合物，不仅是一种有用的合成中间体，并且在医药、农药等领域具有较高应用价值。例如4-苯基-5-羧酸咪唑目前在霍金氏病、淋巴细胞性白血病、睾丸癌类新药开发(US2003/100576，US2005/14765)中得到了广泛应用。近年来，4-芳基-5-羧酸咪唑的酯类衍生物在新药研发领域的研究和应用中日显活跃(US2008/45542)。4-芳基-5-羧酸咪唑的有机合成方法研究对于新医药研发具有重要意义。

已有的4-芳基-5-羧酸咪唑及其酯的合成方法的报道如下：

苯甲酰乙酸酯在丁醚、乙醚等溶剂中，通氧化氮气体氧化生成二羰基羧酸酯，再用醋酸铵、醋酸、甲醛进行关环。该方法用到氧化氮气体，反应操作麻烦，毒性大，环境污染严重。

二、

苯甲酰乙酸乙酯用Dess-Martin氧化剂进行亚甲基氧化，再关环生成相应4-苯基-5-羧酸咪唑的酯。该方法所用氧化剂Dess-Martin价格贵，成本高，不适于工业生产。

三、

此方法是异氰基乙酸甲酯与苯甲腈直接进行关环反应，但是原料异氰基乙酸甲酯市场价格高，成本非常昂贵。另外，苯甲腈易得，其它芳基甲腈不易得，该方法适用性不高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的4-芳基-5-羧酸咪唑及其酯的制备方法中，成本高，适用性低，操作麻烦，毒性大，不适于工业化生产等缺陷，而提供了一种合成4-芳基-5-羧酸咪唑及其酯的工艺方法。本发明的工艺方法操作方便，原子经济性高，适于工业化，适用于合成系列的4-芳基-5-羧酸咪唑及其酯。

因此，本发明涉及一种合成如式3所示的4-芳基-5-羧酸咪唑酯的工艺方法，其包含下列步骤：在甲酸或甲酸的水溶液中，将化合物2和甲酰胺进行关环反应，即可；

其中，R为C₆～C₁₀芳香基(优选苯基)或C₁-C₆杂环芳基，杂原子为N，O或S；R’为C₁～C₅烷基(优选乙基)；关环反应的温度为100℃～140℃(优选100℃～135℃)；所述的甲酰胺的摩尔量多于化合物2；所述的甲酸的重量为化合物2的1～5倍；所述的甲酸的水溶液的质量浓度为85％～98％；所述的甲酸水溶液的重量为化合物2的1～5倍。

其中，所述的甲酰胺的用量较佳的为化合物2的摩尔量的2～5倍，更佳的为3～4倍。所述的关环反应的时间可以通过检测反应完全为止，一般为12～24小时。

上述关环反应也可在有机溶剂的存在下进行，有机溶剂可为本领域常规的能够溶解反应物2，且对反应惰性的溶剂。

上述关环反应结束后，可按照本领域常规知识进行后处理纯化，本发明优选下述后处理方法：将反应液加水和有机溶剂稀释，用无机碱调pH至7～8，析出固体，将固体过滤，水洗，干燥，即可。其中，所述的有机溶剂为本领域常规的极性溶剂，如乙酸乙酯。所述的无机碱可为本领域常规调节pH值的无机碱，如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种，可以以饱和碳酸钠溶液的形式调节pH值。所述的有机溶剂与水的体积比较佳的为1∶1～1∶6。

本发明中，所述的化合物2可由下列方法制得：将化合物1进行羰基的α-氢的氯代反应，即可；

其中，所述的氯代反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：干燥有机溶剂中，将化合物1和二氯化砜(SO₂Cl₂)进行氯代反应，即可。