[发明专利]2-三氟甲基噁唑类衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种2-三氟甲基噁唑类衍生物的合成方法。

背景技术

噁唑类化合物广泛存在于各种天然产物中，结构式III所示的labradorins 1是一种具有抗癌活性的海洋天然产物^[1]。噁唑环也是许多药物的重要构成单元，如结构式IV所示的奥沙普秦(oxaprozin)在临床上被用作抗炎药物。而如除此之外，部分噁唑类化合物还被用作抗氧化剂、荧光增白剂、显像剂等^[2]。

结构式III    结构式IV    结构式V

三氟甲基存在于在许多的药物分子中。通常认为，向一个具有生物活性的杂环分子引入含氟官能团，能够改变其物理化学和生物学特性，从而有可能提高其生物活性(Nie，J.；Guo，H.C.；Cahard，D.；Ma，J.A.Chem.Rev.2011，111，455-529)。例如，研究表明结构式V所示的2-三氟甲基噁唑化合物可作为一种Xa因子抑制剂(Pruitt，R.J.；Fevig.M.J.；Quan，L.M.；Pinto，P.J.Thiazoles as factor XA inhibitors[P].US：US 6569874B1，2003-05-27)。此外，还发现2-三氟甲基噁唑类衍生物其它具有多种生物活性，包括抗心绞痛、心肌梗塞、中风、动脉粥样硬化、脑栓塞等作用，以及抗病毒如乙肝病毒，丙肝病毒等活性([1]Pruitt，R.J.；Fevig.M.J.；Quan，L.M.；Pinto，P.J.Thiazoles as factor XA inhibitors[P].US：US 6569874 B1，2003-05-27；Rossignol，F.J.[2]Semple，E.J.Haloalkyl heteroaryl benzamide compounds[P].US：US2010/0292274 A1，2010-11-18)。

对于此类化合物的化学合成，已有一系列相关报道，现例举如下：

1.Koshelev，V.M.；Truskanova，T.D.；Cherstkov，V.F.；Romanov，D.V.；Vasiliev，N.V.Russ.Chem.Bull.Int.Ed.2005，54，1675-1679.

2.Arcadi，A.；Cacchi，S.；Cascia，L.；Fabrizi，G.Marinelli，F.Org.Lett.2001，3，2501-2504.

3.Pavlik，W.J.；Martin，S.H.；Lambert，A.K.；Lowell，A.J.；Tsefrikas，M.V.；Eddins，K.C.；Kebede，N.J.Heterocycl.Chem.2005，42，273-281.

4.Merkul，E.；Muller，J.T.Chem.Commun.2006，4817-4819.

5.Lechel，T.；Lentz，D.；Reissig，U.H.Chem.Eur.J.2009，15，5432-5435.

6.Ge，F.；Wang，Z.；Wan，W.；Lu W.；Hao J.Tetrahedron.Lett.2007，48，3251-3254.

7.Cunico，F.R.；Kuan，P.C.Tetrahedron.Lett.1990，31，1945-1948.

上述合成2-三氟乙酰氧基噁唑方法，通常存在原料难以制备、合成成本较高、取代类型单一等缺点，且大多以具有腐蚀性的三氟乙酸或三氟乙酸酐作为氟源引入三氟甲基。所有这些合成方法中，尚未见以简单易得的β-位未取代的烯胺化合物(II)为底物，以无毒且环境有好的固体试剂，即双(三氟乙酰氧基)碘苯作为氟化试剂，来制备2-三氟甲基噁唑类化合物的报道。

发明内容

本发明的目的是提供克服现有技术的不足，提供一种以简单易得的β-位未取代的烯胺化合物(II)为底物，利用无毒且环境有好的固体试剂双(三氟乙酰氧基)碘苯作为氟化试剂的2-三氟甲基噁唑类衍生物的合成方法。

本发明的技术方案概述如下：

一种2-三氟甲基噁唑类衍生物的合成方法，其特征是包括如下步骤：

一种2-三氟甲基噁唑类衍生物(I)的合成方法，其特征是将β-位未取代的烯胺化合物(II)溶于干燥无水的非质子溶剂中，在双(三氟乙酰氧基)碘苯作用下发生2位三氟乙酰氧化继而与氨基发生分子内缩合制得2-三氟甲基噁唑类衍生物(I)；