[发明专利]一种头孢卡品二异丙胺盐的一锅煮制备方法

说明书

【技术领域】

本发明涉及孢类抗生素药物技术领域，具体地说，是一种头孢卡品酯关键中间体头孢卡品二异丙胺盐的一锅煮制备方法。

【背景技术】

头孢卡品酯(Ia)，化学名：7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰胺基]-3-氨甲酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯，CAS登记号为105889-45-0。头孢卡品酯是由日本盐野义公司开发的新型头孢菌素类抗生素，于1997年以Flomox的商品名首次上市。这一头孢抗生素品种对头孢烯羧酸母核的7-位、3-位和4-位进行了化学修饰，使其成为它一个口服吸收性能好，对革兰氏阳性菌及阴性菌有广泛抗菌活性的头孢类抗生素品种。日本15版药局方收录了它的一水合物盐酸盐形式(Ib)，CAS登记号为147816-24-8。它们的化学结构式为：

头孢卡品(Cefcapene，4)是制备头孢卡品酯盐酸盐一水合物的一个中间体。在已公开的文献中该中间体多以游离酸或其无机盐(常为钠盐、钾盐)的形式存在，但在形成无机盐的过程或其游离酸为后续酯化需要加入无机碱制备无机盐时，头孢烯羧酸母核结构在无机强碱性环境下易遭到破坏，造成收率低、产品质量差，因此在头孢卡品酯制备过程中应尽量避免使用无机强碱。提出以合成头孢卡品二异丙胺盐(III)作为制备头孢卡品酯的关键中间体，将大大有利于高收率、高质量地制备头孢卡品酯盐酸盐一水合物。4、III的化学结构式如下。

文献(Ishikura K.et al.The Joural Of Antibiotics.1994，466-476)所报道的头孢卡品酯的合成路线(Scheme 1)中，以7-氨基头孢菌烷酸(7-amino-cephalosporinic acid，7-ACA)为原料，先经3-位修饰为胺甲酰氧甲基，4-位羧基成酯得到化合物2，2再与Boc基保护的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸(1)反应得到化合物3，3水解得到关键中间体头孢卡品4，4在K₂CO₃作用下以钾盐的形式与特戊酸碘甲酯(POMI)成酯得II，II用三氟乙酸(TFA)脱Boc基保护得头孢卡品酯Ia。该路线中关键中间体头孢卡品4为游离酸形式，这种游离酸形式在以碳酸钾成盐进行酯化时收率可低至51％，碳酸钾可对主环母核产生破坏作用。

中国专利CN 100361996公开了一条涉及头孢卡品酯的合成路线(Scheme2)。7-ACA水解产物3-羟甲基-7-氨基头孢菌烷酸(3-hydroxymethyl-7-amino-cephalosporinic acid，7-HACA)和Boc基保护的氨基噻唑戊烯酸硫酯化合物5进行酰胺化反应，再经碳酸钠制得钠盐6，然后以POMI酯化得7，化合物7与氯磺酰异氰酸酯(CSI)反应得II，II用盐酸脱Boc基得头孢卡品酯Ia。该路线不仅使用了稀有的活性硫酯化合物5，而且使用碳酸钠作为缩合剂，易对头孢烯羧酸母核产生破坏作用。

中国专利CN 101747344公开了一条所谓的头孢卡品酯合成路线(Scheme3)。7-ACA先水解成7-HACA，7-HACA与Boc基保护的氨基噻唑戊烯酸甲磺酰酐反应得酰胺化产物6，化合物6与特戊酸氯甲酯成酯，再以CSI对3-位的羟基进行氨甲酰化制得II，II用苯酚脱Boc基得头孢卡品酯盐酸盐一水合物。该专利申请书中存在诸多说明与案例不一致之处，此外在70℃以苯酚对一个热敏性的含有头孢烯羧酸母核的分子结构进行脱Boc基反应更是缺乏科学依据。此专利说明书也无任何光谱数据支持其实验的科学性。

世界专利WO 2008/155615中公开的合成头孢卡品酯的路线如Scheme 4所示：7-HACA先用N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺(N，O-bis(trimethylsilyl)acetamide，BSA)保护4-位羧基和3-位羟甲基的羟基，再与Boc基保护的氨基噻唑戊烯酸1进行酰胺化得中间体8，8不经分离与CSI反应、再制成钠盐9，化合物9与POMI酯化得II，II用TFA脱Boc基得头孢卡品酯盐酸盐一水合物Ib。该路线采用BSA所进行硅醚保护的策略，操作较为繁琐、增加了制备成本。

【发明内容】

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种头孢卡品酯关键中间体头孢卡品二异丙胺盐的一锅煮制备方法。