[发明专利]一种酰胺类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及中药学领域，具体而言，本发明涉及具有式(I)结构的化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合，以及在制备治疗和预防精神疾病药物中的应用。

背景技术

抑郁症是以显著而持久的情绪障碍为主要症状的一种精神疾病，以情绪低落、丧失兴趣、悲观失望为主，伴有精神运动性激越或迟滞、自我评价过低、食欲减退和失眠等症状。根据世界卫生组织发表的《2002年世界卫生报告》，抑郁症目前已成为世界第四大疾患，到2020年抑郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾病。

目前，临床上应用的抗抑郁药物主要是氟西汀、帕罗西汀和舍曲林等5-羟色胺重摄取抑制剂，但由于抑郁症发病机制复杂，诱发原因较多，针对某一单一环节的药物往往难以取得满意疗效，合成抗抑郁药大多存在抗抑郁谱窄、副作用大、药价高和停药易复发等缺陷。因此，国内外在抗抑郁药的研究与开发方面越来越注重从天然产物中寻找有活性的先导化合物，通过结构修饰发现新的抗抑郁药物。

中国专利CN200410025493.0公开了大叶蒟中大叶蒟素在制备治疗抑制中枢神经系统单胺类递质重摄取相关药物组合物中的应用。美国专利US6858648也公开了大叶蒟素及其同系物在抗抑郁等精神类疾病方面的应用。

本发明从大叶蒟中提取出一种新的化合物，并发现其具有优良的药理活性和极低的副作用。

发明内容

本发明提供一种具有式(I)结构的化合物或其药用盐：

其中，(C₂-C₃)_n至少含有一个碳碳单键和一个碳碳双键，且n为8。

式(I)化合物或其药用盐，包括式(II)化合物和式(III)化合物：

1-[(2E，4E，7E)-9-(3，4-次甲二氧基苯)九碳二烯酰]四氢吡咯

1-[(2E，7E)-N-7-(3，4-次甲二氧基苯)九碳二烯酰]四氢吡咯

III

本发明的式(I)化合物的药用盐，包括与无机酸，如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等形成的盐，与有机酸，如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸或苹果酸等形成的盐，以及丙氨酸、天冬氨酸、赖氨酸等氨基酸形成的盐或与磺酸，如甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。也可按常规转化方法制备它们的碱金属盐、碱土金属盐、银盐、钡盐等。

本发明的另一目的是提供本发明化合物或其药用盐的制备方法及其在制备预防和治疗精神疾病药物中的应用。

本发明所述化合物或其药用盐的制备方法，包括如下步骤：

(1)提取：大叶蒟药材用乙醇提取，提取液经减压浓缩得大叶蒟浸膏；

(2)分离：浸膏用醇水溶液溶解后，经大孔吸附树脂富集，硅胶柱分离，得到化合物(II)和化合物(III)的混合物；

(3)纯化：混合物经高效制备液相分离得到化合物(II)及化合物(III)单体。

其中，步骤(1)中，所述大叶蒟的上部分切成饮片；加入4～10倍药材量体积的70％-95％乙醇回流提取，煎煮1.5～3.5小时，滤过；药渣继续用3～8倍量乙醇煎煮1～3小时，滤过；合并滤液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30～1.38(60℃)的浸膏；

步骤(2)中，过AB-8大孔吸附树脂柱，原药材与大孔树脂重量比为5∶1～1∶1，先用3～8倍量柱床体积的50％乙醇冲洗；然后用2～8倍量的70％～95％乙醇洗脱，洗脱液浓缩得浸膏，硅胶柱分离所用流动相为石油醚-乙酸乙酯6∶1～1∶2。

本发明还包括，含有本发明化合物或其药用盐的药物组合物。

本发明所述的药物组合物，可以和其他抗抑郁药物联合应用。

另外，本发明的药物组合物中，除含有本发明化合物外，还可以包括以下预防和治疗精神疾病药物中的一种或几种：如万拉法星、萘法唑酮、舒必利、阿普唑仑、罗拉、丁螺环酮、坦度螺酮、哌甲酯、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、来士普、氟伏沙明、瑞波西汀、文拉法辛、三氟噻吨、四甲蒽丙胺、路忧泰等。

本发明的药物组合物，可以是任何可服用的药物形式：如：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。

本发明的药物组合物，优选的是单位剂量的药物制剂形式。