[发明专利]一种以重组腺相关病毒为载体的基因治疗药物的制剂处方

说明书

技术领域

本发明涉及一种以重组腺相关病毒为载体的基因治疗药物的制剂处方，属于分子药物学、分子医学和疾病防治领域。

背景技术

基因治疗为治疗基因缺陷引起的疾病提供了新型解决方案，几种重大疾病的基因治疗最近获得成功，标志着基因治疗取得了重大突破，因而被Science杂志评为2009年十大科学进展之一[Alberts B.Science，2009，326(5960)：p1589]。成功的案例就包括应用重组腺相关病毒(rAAV)基因药物成功治愈Leber’s先天性黑内障的临床研究。基于病毒载体的基因药物的制剂学研究是一个相对较新的领域，迄今很少见到一些系统的研究以解决病毒载体基因药物的制剂处方优化和稳定性问题。虽然可以从疫苗和重组蛋白产品的处方中获得启发，但基于病毒载体的基因药物毕竟与疫苗和重组蛋白药物有本质的区别，现有研究结果也表明病毒载体基因药物的制剂处方和稳定性是制剂研究人员面临的一个新挑战。

长期以来，大家一致认为rAAV基因药物具有无致病性、低免疫原性、能介导外源基因长期表达和宿主范围广泛等优点，是最有发展前景的基因治疗载体。我们的前期研究表明，经纯化的rAAV基因药物立即在-80℃条件下储存，3个月其体内外转导效率无明显变化[许瑞安.Med Sci Monit，2005；11：BR305-308]。但rAAV基因药物在人体应用前必需更换为对人体无害，且可以在冷藏或室温条件下稳定存放并方便运输的溶剂。将rAAV基因药物的溶剂更换为实验室常用的磷酸盐缓冲液(PBS，pH 7.0)后在-80℃或-20℃条件下储存，每解冻一次转导滴度都下降20％以上；在4℃条件下储存一天转导滴度即下降10％左右。所以合适溶剂的选择是保证rAAV基因药物长期稳定保存的关键。

最大限度地减少贮存过程中rAAV基因药物发生显著的生化变化，确保rAAV基因药物在人体应用时具有足够的生物学活性，是其制剂学开发面临的重大挑战。贮存条件必须服从药品的市场化要求，如运输和储存阶段不需要苛刻的冷冻保存，在病人使用前的室温条件不会造成生物活性的迅速下降等。

发明内容

为解决上述问题，本发明的目的在于提供了一种以重组腺相关病毒为载体的基因治疗药物的制剂处方，该制剂在室温条件不会造成生物活性的迅速下降，且不需要冷冻保存。

为了达到上述目的，本发明的技术方案是：

一种以重组腺相关病毒为载体的基因(rAAV)治疗药物的制剂处方，在该制剂中除含有rAAV基因治疗药物(购于美国宾州大学)外，还加入以下赋形剂组分：防止容器吸附的保护剂人血白蛋白(购于上海莱士血液制品股份有限公司)，维持溶液pH在中性范围的缓冲对枸橼酸和枸橼酸钠(购于南京化学试剂厂)，防止rAAV基因载体之间发生聚合的表面活性剂聚醚F-68(P]uronic F-68)(购于德国巴斯夫公司)。

所述药物的基因组滴度(vg)为10⁸-10¹⁴vg。

所述制剂剂型为注射剂、冻干粉针或溶液剂中的一种。

所述的制剂为注射剂或溶液剂，且溶煤为纯水或注射用水时，处方中加入赋形剂组分的量为：每1ml注射用水中加入人血白蛋白0.5-5mg，枸橼酸钠10-50mg，枸橼酸0.1-1.0mg，聚醚F-68 0.001-0.1mg。

所述的处方中优选加入赋形剂组分的量为：每1ml注射用水中加入人血白蛋白2.5mg，枸橼酸钠30mg，枸橼酸0.6mg，聚醚F-680.001mg。

所述的制剂为冻干粉针时，处方中加入赋形剂组分的量为：每制剂单位(即每支注射液)中加入人血白蛋白0.5-5mg，枸橼酸钠10-50mg，枸橼酸0.1-1.0mg，聚醚F-68 0.001-0.1mg，甘露醇50-500mg。

所述的处方中优选加入赋形剂组分的量为：每单位制剂中加入人血白蛋白2.5mg，枸橼酸钠30mg，枸橼酸0.6mg，聚醚F-68 0.001mg，甘露醇100mg。