[发明专利]一种α-位季碳的α,β-二胺酸衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的制备方法，该α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物具有光学活性，属于药物合成化学技术领域。 

背景技术

具有光学活性的α，β-二胺酸衍生物是一类具有特殊药用化合物的重要骨架结构，在抗淋巴瘤药博来霉素(bleomycin)，抗结核药卷曲霉素(capreomycins)，紫霉素(viomycin)等结构中均有此类骨架结构。 

近年来发展的一系列α，β-二胺酸衍生物的合成方法相互补充和改进(Chem.Rev.2005，105，3167.，Org.Biomol.Chem.，2005，3，1362.，J.Am.Chem.Soc.，2008，130，2170.)。现有的α，β-二胺酸衍生物合成方法大多通过甘氨酸酯和亚胺的mannich反应合成得到的，但是，此类方法的最大缺陷是：只能选择性得到顺式构型的α，β-二胺酸衍生物。 

最近，合成此类结构是以甘氨酸酯和N-对甲苯磺酰胺亚胺的mannich反应通过高效手性催化剂的非对映选择性调控，高对映选择性地得到了顺式和反式光学活性的α，β-二胺酸衍生物(J.Am.Chem.Soc.，2008，130，14362)。但是目前对于光学活性α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的合成相关文献报道很少(Chem.Soc.Rev.，2009，38，1940.)，而且底物的反应适用性很窄，只局限在部分原料底物能反应，催化剂用量大，反应条件苛刻，只适用于能得到单一构型的化合物等不足。至今仍然没有一种方法能同时适用于合成光学纯顺式和反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物。 

近期，以重氮化合物，烷氧酰胺和亚胺为原料的的三组分反应能够一步构建具有两个手性中心的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物消旋体，并且在增殖活性测试中显示对人乳腺癌细胞系MDA-MB-468具有良好的抑制效果，是有效的细胞凋亡试剂，抗癌活性明显，可以用于治疗或减慢癌症的进展和形成。 

另外，α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物能做为具有抗癌和抗关节炎活性的咪唑啉杂环化合物的合成前体(US 2009156830A1)，合成一系列新型高效抗癌药物。 

顺、反构型的光学纯α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物具有不同的生物活性和 毒性。现代高选择性不对称合成方法大多集中在高非对映选择性、高对映选择性地合成其中一个或一组对映异构体，而对于目标分子的其他非对映异构体的合成往往要借助其他催化方式，或者无能为力。本发明提供了简便合成顺、反构型的光学纯α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物四个对映体化合物的方法，对各对映体化合物的生物活性筛选及研究具有非常重要的意义。 

发明内容

本发明的目的是公开一种原料价廉易得，操作简单，高收率的光学活性α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的合成工艺。 

为了达到上述目的，本发明的方法是用重氮化合物，烷氧酰胺和亚胺在醋酸铑和手性磷酸的共催化下，实现非对映选择性可调控的高对映选择性合成光学活性的顺式和反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物。本发明采用三组分反应一步获得包括(2R，3R)-反式II A，(2R，3S)-顺式II B，(2S，3S)-反式II C和(2S，3R)-顺式II D的结构式II的目标产物α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物。 

(2R，3R)-反式IIA  (2R，3S)-顺式IIB  (2S，3S)-反式IIC  (2S，3R)-顺式-IID 

式中R¹为芳基，苯基，对硝基苯基，对溴苯基，邻溴苯基，间溴苯基，对氯苯基，间氯苯基或邻氯苯基等； 

R²为芳基，苯基，对甲氧基苯基，对溴苯基，间溴苯基或对氯苯基等； 

R³为叔丁基，乙基，苄基或三氯乙基等； 

R⁴为苯基，苄基或甲基等； 

R⁵为甲基或乙基等； 

本发明合成具有光学活性的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的反应方程式是： 

其中的R¹，R²，R³，R⁴，R⁵与上述通式中的R¹，R²，R³，R⁴，R⁵相同，即：