[发明专利]抗多药耐药紫杉烷类衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药合成领域中一类新型的抗多药耐药(MDR)紫杉烷类衍生物及其制备方法和应用，具体地说是一类能有效地抑制肿瘤细胞生长的化合物，尤其是针对高度耐药的MDR肿瘤细胞(MCF-7/ADR、KB/VCR)，与紫杉醇(Paclitaxel, Taxol?)相比具有3~5个数量级活性的提高，与多西紫杉醇(Docetaxel, Taxotere?)相比具有1~3个数量级活性的提高，与拉洛他赛(Larotaxel, XRP9881)相比具有1~2个数量级活性的提高，该紫杉烷类衍生物可用于临床上对高表达P-糖蛋白的多药耐药肿瘤的治疗与开发。 

背景技术

    癌症已成为严重危害人类健康的疾病之一，在中国已成为仅次于心脑血管疾病的第二大致死病因。 

紫杉醇(Paclitaxel)和其半合成类似物多烯紫杉醇(Docetaxel)是迄今为止人类发现的最为有效的抗癌药物之一，其具有结构新颖、抗癌机理独特、抗癌效果显著、抗癌谱广等特点，继1992年底在美国上市后，已先后在40多个国家被批准上市，并作为一线抗癌药物广泛应用于乳腺癌、肺癌、胃癌、食道癌、卵巢癌等的治疗，其抗癌效果明显高于阿霉素、氟尿嘧啶、顺铂等常规抗癌药物。 

然而，尽管它们有显著的抗癌疗效，但与其它化疗药物一样，紫杉醇和多烯紫杉醇对于MDR肿瘤几乎无活性，这也是紫杉醇用药导致化疗失败的重要原因。紫杉醇和多西紫杉醇不能口服且无法透过血脑屏障(BBB)，也限制了期临床应用。因而，发展具有更好的生物利用度、抗癌活性优于紫杉醇，尤其是对于高表达P-糖蛋白的多药耐药肿瘤仍然保持抗癌疗效的紫杉烷类抗癌药物一直是国内外药物科学家的研究热点。 

发明内容

本发明的一个目的是提供了新型的抗多药耐药(MDR)紫杉烷类衍生物的制备方法及其应用； 

本发明的另一个目的是提供了一类具有如下通式(I)所示的紫杉烷类衍生物： 

通式中：R₁代表-C(O)OR₆、-C(O)Ar、-C(O)CH＝CR₇R₈，其中R₆代表C₃～C₁₀直链或支链的烷基，R₇、R₈代表相同或不同的C₁～C₁₀直链或带有支链的烷基、环烷基、卤素、卤素取代的C₁～C₁₀直链或带有支链的烷基或环烷基，R₁例如为-C(O)CH＝CF₂、-C(O)OCCH₃、-C(O)CH＝C(CH₃)₂、-C(O)CH＝CHCH₃、-C(O)CH＝CHCF₃等；R₂代表-Ar、C₁～C₁₀直链或带有支链的烷基、-CH＝CR₇R₈，其中R₇、R₈为卤素取代时，卤素为氟、氯、溴、碘，R₂例如为-CH＝CF₂、-CH＝CHCF₃等；R₃代表氢原子、烷基、烷氧基、卤素、氰基、叠氮基、氟取代烷基、氟取代烷氧基等，其中，R₃为卤素取代时，所述的卤素为氟、氯、溴、碘；所述的氟取代烷基为：-CF₃、-CHF₂、-CF₂CF₃等；所述的氟取代烷基为：-OCF₃、-OCHF₂、-OCF₂CF₃等；R₄代表氢原子、-C(O)R₉或能增加水溶性的羟基取代基等，其中，R₉代表C₁～C₁₀直链或带有支链的烷基或环烷基、芳基等；R₅代表氢原子、硅醚、酯基或能增加水溶性的羟基取代基。其中，所述能增加水溶性的羟基取 代基为C₅～C₁₂的各种碳水化合物或-CO-X-Y，其中X代表-(CH₂)_n-(n＝1～6)或-CH＝CH-；Y代表羧基及其药学上可接受的各种盐(例如：羧酸钠盐、羧酸氨盐等)、磺酸基及其药学上可接受的各种盐、-N R₁₀R₁₁及其药学上可接受的各种盐(例如：三甲胺盐、三乙胺盐等)、C₅～C₁₂的各种碳水化合物(例如：葡萄糖、半乳糖等)，其中，R₁₀、R₁₁代表相同或不同的C₁～C₁₀直链或带有支链的烷基、环烷基等，X和Y也可代表C₅～C₁₂的各种碳水化合物(例如：葡萄糖、半乳糖等)；