[发明专利]以脂溶性光敏剂为骨架的药物-纳米磷酸钙复合体系的制备方法及其在制备光动力疗法药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于具有光动力活性的光敏剂技术领域，涉及一种以脂溶性光敏剂为骨架的药物-纳米磷酸钙复合体系的制备方法及其在光动力疗法中的应用。

背景技术

光动力疗法（Photodynamic therapy，PDT）是一种新型治疗各种肿瘤、心血管、皮肤及眼科疾病的治疗方法。PDT是基于光动力反应的一种新型医疗技术，将光敏剂在注入患者体内，间隔一段时间，待其相对富聚在肿瘤组织中后，使用恰当波长的光(一般为激光)照射肿瘤部位，此时富聚在肿瘤组织中的光敏剂能引发光动力反应释放活性氧，导致氧化损伤和自由基链式反应，最终导致肿瘤组织中的氧化损伤，从而致使肿瘤细胞死亡进而肿瘤被摧毁。或者通过间接杀伤作用于肿瘤组织的微血管，造成血管完全封闭，使肿瘤组织缺氧或营养枯竭，从而导致肿瘤组织坏死。由于PDT疗法具有对健康组织损伤小、毒副作用低、手术后并发症少、以及经济方便等独特的优点，尤其适合治疗癌症晚期和由于年龄、体质等原因不适合使用传统治疗技术的病人，因此该疗法成为倍受重视的研究领域。

目前，随着激光技术和光导纤维技术的发展和应用，光动力治疗疾病过程中所必需的三要素（光敏剂、氧和光源与光传导）中的光源与光传导的问题得到了很好的解决，因此寻求理想的光敏剂及其给药体系成为PDT中一个至关重要的问题。

然而，多数光敏剂为脂溶性疏水物质，水溶性差，在生理条件下难以溶解，在血液传输过程中容易聚集形成团块堵塞毛细血管，进而影响到药物的有效传输，因而阻碍其制作成为静脉注射药物制剂。因此，开展脂溶性光敏剂临床前期的应用基础研究，解决其在血液中的有效传输等问题，成为推动光动力疗法临床应用进程的关键。

在改善脂溶性光敏剂的途径中，通过构建脂溶性光敏剂纳米载体来改善其在水体系中的稳定度，继而达到血液中有效传输，即通过 EPR（Enhanced Permeability and Retention）效应实现肿瘤组织有效富集过程受到广泛关注。到目前为止，已被应用于脂溶性光敏剂给药体系领域的纳米材料主要有脂质体、蛋白、聚合物、无机化合物和金属材料等，体外研究表明，利用上述纳米材料构建出给药体系都可以有效的装载或吸附药物以改善其在水体系中的稳定程度并可被细胞有效吸收以发挥其光敏活性。然而，随着系统的体内研究不断地深入，以及对纳米材料的体内安全性问题的重视，使得一些纳米材料作为药物载体的缺陷逐渐显露，如存在细胞毒性、诱导凋亡作用、体内沉积现象及无法代谢等问题， 这主要是由于纳米材料本身的安全性不高，或使用量过高（即载药量低）所导致的；另外，一些给药体系复杂的构建工艺同样也在一定程度上限制了其临床应用潜力。因此，继续寻求生理相容性更高的载体材料和制备工艺更简单易行的构建方法，以期获得稳定性高、载药量大和拥有一定靶向性的给药体系，仍然是当前脂溶性光敏剂给药体系研究领域中的重点。

磷酸钙是人体骨骼与牙齿的重要天然组成部分之一，在人体血液中Ca²⁺与HPO₄^2-含量可达毫摩尔级别，可见磷酸钙具有优越的生理安全性。而纳米磷酸钙还具有在血液pH范围（7.35-7.45）内稳定，在酸性条件下（如内涵体pH=5-6和溶酶体pH=4-5中）逐渐溶解的独特性质，可保证其在血液中能很好地保持其纳米结构的完整性，只在肿瘤细胞胞吞过程中或被肿瘤细胞吸收后会逐渐溶解而释放药物，因此纳米磷酸钙给药体系拥有较高体内传输过程的稳定性。另外，与其他纳米给药体系一样，纳米磷酸钙也可以通过EPR效应在肿瘤组织处富集，使其具有一定的靶向性。纳米磷酸钙的这些特点使其具有作为药物的载体材料的优秀品质，受到从事给药体系研究工作者的广泛关注。

然而，目前开发纳米磷酸钙作为药物载体的模式与其他类载体基本相同，主要为装载或表面吸附两种模式。以上两种模式难以解决给药体系的载药量（即提高载药量与载体材料用量的比值）、稳定性和简化构建工艺等问题。因此，本发明开发以脂溶性光敏剂自组装纳米结构为骨架，利用纳米磷酸钙作为骨架的稳定支撑结构构建以脂溶性光敏剂为骨架与纳米磷酸钙自组装给药体系，以同时实现改善脂溶性光敏剂水溶性及提高给药体系载药量两个临床应用中的瓶颈问题。

发明内容