[发明专利]脂肪酰-RGD引导多西紫杉醇靶向脂质体的制备及其抗肿瘤活性

说明书

技术领域

本发明涉及整合素靶向载体材料的制备，尤其涉及针对脂溶性药物靶向给药体系的构建方法，本发明还涉及药物载体在制备靶向给药制剂中的应用，属于生物医药领域。

背景技术

许多恶性肿瘤的生长和转移均与整合素表达异常或分子结构改变相关。整合素是一跨膜蛋白大家族，由α、β两种亚基构成异二聚体。目前发现α约有18种，β约有8种，至少有24种异二聚体的整合素形式。整合素在肿瘤的进展可能具有两重性：1)肿瘤发生早期，整合素表达降低可致瘤细胞与基底膜或ECM成分的粘附作用减弱，从而有利于肿瘤在局部生长与扩散；2)瘤细胞进入血循环后，整合素表达增高有利于瘤细胞粘附于血管内皮，继而定位增殖。整合素在肿瘤细胞表面的表达高于正常细胞是公认的事实。

精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽序列(Arg-Gly-Asp，RGD)是整合素特异识别序列片段，外源性的RGD肽竞争性与肿瘤细胞表面整合素特异性结合后，不仅表现出阻止肿瘤细胞定位增殖、抗肿瘤新生血管生成的作用，还具有靶向性标记肿瘤和输送抗肿瘤药物的作用。

纳米载药系统是直径50～1000nm的球型脂质双层，组成成分灵活，可以制成种类、大小、表面特征不同的多种类型，作为生物活性物质的有效运输载体。

普通纳米载药系统不具有靶向性。可以在纳米级载药系统表面结合抗体、配体，利用肿瘤细胞与正常细胞表面表达的抗原或受体的差异，通过抗原、抗体和受体、配体的特异性作用增加脂质体的主动靶向性，从而提高治疗指数。

抗肿瘤药物的主动靶向性制剂将是改进抗肿瘤药物制剂的新趋向。为了使载体系统具有特异靶向性，可将各种活性物质耦联到载体表面。受体介导的靶向策略是解决载体系统靶向性途径之一。借助这种特异性相互作用可将载有各种抗肿瘤药物的载体系统靶向到含有特异性受体的器官、组织或细胞；同时受体与配体结合可促进载体系统内药物释放到细胞内。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种具有两亲性的整合素受体靶向锚点化合物及其制备方法；

本发明的目的之二是提供一种含有上述整合素受体靶向锚点化合物的靶向药物载体及其制备方法；

本发明的目的之三是将上述的整合素受体靶向药物载体应用于装载脂溶性的抗肿瘤药物，制备得到主动靶向性的抗肿瘤药物制剂。

本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的：

一种具下式结构的两亲性靶向锚点化合物，

其中n＝6，8，10，12，14。

其中的化合物，选自：CH₃(CH₂)₆CORGD，CH₃(CH₂)₈CORGD，CH₃(CH₂)₁₀CORGD，CH₃(CH₂)₁₂CORGD，CH₃(CH₂)₁₄CORGD。

将Arg-Gly-Asp分别与不同烷基脂肪链进行缀合，即制备得到上述系列化合物。

本发明的化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)按照常规液接肽技术合成保护基保护的RG；

(2)将保护基保护的Arg-Gly分别与CH₃(CH₂)₆COOH、CH₃(CH₂)₈COOH、CH₃(CH₂)₁₀COOH、CH₃(CH₂)₁₂COOH、CH₃(CH₂)₁₄COOH偶联；

(3)将上述化合物与保护基保护的Asp按照常规液相接肽技术合成，脱去保护基，既得。

本发明的含有整合素受体靶向锚点化合物的靶向药物载体，选自脂质体、纳米粒或微乳。优选脂质体。

本发明的含有靶向药物载体的药物制剂，其中所述药物选自脂溶性药物，优选多西紫杉醇。