[发明专利]萘夫西林钠注射剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，更具体来说涉及一种萘夫西林钠注射剂及其制备方法。

背景技术

萘夫西林，化学名称为：（2S，SR，6R）-3，3-甲基-6（2-乙氧基-1-萘基）-7-氧化-4硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸，分子式：C₂₁H₂₂N₂O₅S ，分子量：414.476 g/mol，化学结构式：

萘夫西林系耐酸耐酶的半合成青霉素，对产生青霉素酶或其他原因对青霉素耐药的葡萄球菌有特效，对肺炎链球菌、溶血性链球菌和草绿色链球菌亦具有显著的抑菌和杀菌作用，临床常用于败血症、心内膜炎、脓胸、肺炎、肝脓肿、骨髓炎等症的治疗。

萘夫西林具有类似抗菌活性的其他半合成青霉素如苯唑西林、氯唑西林，均属于抗革兰氏阳性菌的抗菌素。注射用萘夫西林钠由于能维持持久有效的杀菌浓度，组织分布广泛，在脑脊液中浓度较高。主要用于治疗耐药性金黄色葡萄球菌感染，可作为首选药，有效率达85%以上。即可口服，又可注射。可有过敏反应、恶心、呕吐、腹胀、转氨酶升高、肾功能损害等；肌注疼痛；静注可致静脉炎。用前需做过敏试验。

萘夫西林又名新青霉素Ⅲ、乙氧萘青霉素，由美国惠氏（Wyeth）公司首先研发。1970年，FDA批准惠氏公司的注射用萘夫西林钠上市销售，商品名：Unipen，现已停止上市。1989年FDA又批准Baxter Hlthcare公司的萘夫西林钠注射液，通过使用特殊工艺及包装，保证了产品的稳定性。国内上市的注射用萘夫西林钠是一种无菌分装的粉针剂，无辅料，在有效期内进行配制和使用过程中容易出现变色和产生微粒物质或沉淀等变质现象。

萘夫西林钠盐为白色或微黄色的结晶性粉末，无臭，味微苦，有引湿性，露置空气中色渐变深。易溶于水或丙酮中，对酸稳定，萘夫西林钠在水溶液中不稳定。

上市的萘夫西林钠注射剂通过使用盐酸和氢氧化钠调节pH而产生的钠离子，或是溶液中存在的其他金属离子对萘夫西林具有促析出的作用，主要是由于“萘夫西林”结构式中有羰基和羧基容易与金属离子发生络合，加速了萘夫西林的分解，从而引发产品变色，澄清度不合格，有颗粒产生，生成沉淀等一系列药物稳定性问题。

EDTA-2Na(乙二胺四乙酸二钠)可由EDTA与氢氧化钠和碳酸钙作用制得，为无味无臭或微咸的白色或乳白色结晶或颗粒状粉末，可溶于水，不溶于乙醇、乙醚。根据其特性，可作重金属解毒药、络合剂、抗氧增效剂、稳定剂及软化剂等。因此，基于乙二胺四乙酸二钠的特性，在药物制备领域可添加该成分作为金属螯合剂，以形成更稳定的药物产品，如中国发明专利CN100502878C中涉及一种夫西地酸钠组合物及其冻干制剂的制备方法，其组合物中加入乙二胺四乙酸二钠作为稳定剂/PH调节剂，其原理是使乙二胺四乙酸二钠与体系中的金属离子作用，以使夫西地酸钠所在的环境体系更加稳定。

而针对萘夫西林钠注射剂的制备领域，国外上市的注射液中，有加入柠檬酸的，其也是将柠檬酸作为金属螯合剂来使用，但柠檬酸的螯合作用较弱，注射剂在使用过程中仍会出现质量问题，如粉针配成溶液后存在变色或产生微粒物质等问题，其效果不够理想。

发明内容

本发明的目的在于针对萘夫西林钠的特性提供了一种新的反应原理体系的萘夫西林钠注射剂，避免了注射用萘夫西林钠在临床应用中存在的变色、产生沉淀、分解等现象的发生。

为实现上述目的，本发明的萘夫西林钠注射剂，由如下含量的组分制得：

萘夫西林钠         1055g

乙二胺四乙酸二钠   220g

甘露醇             2000g

无菌注射用水       40000ml。