[发明专利]化合物（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯的制备

说明书

技术领域

本发明为一种硼替佐米中间体的制备方法，特别是涉及一种收率高，操作简便，适合工业化生产的硼替佐米中间体的制备方法。 

背景技术

硼替佐米（bortezomib）由美国马萨诸塞州坎布里奇(Cambridge)的Millennium制药公司研发，硼替佐米是第一个二肽硼酸类蛋白酶体抑制剂，可逆性地与26S蛋白酶体结合，阻断蛋白的降解，防止肿瘤细胞的恶性增殖。主要用于治疗多发性骨髓瘤。其化学名为[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸。于2003年5月在美国上市，2005年9月在中国上市。 

硼替佐米由（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯（结构式1的化合物）与吡嗪-2-甲酸（结构式9的化合物）缩合而成。 

专利WO2005097809和文献Journal of Labelled Compound and Radiopharmaceuticals.2007,50,402-406描述了化合物1的合成：（1R）-（S）-蒎烷二醇-1-三氟乙酸盐-3-甲基丁烷-1-硼酸酯（化合物7）与BOC-L-苯丙氨酸，在TBTU存在下，缩合生成（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-BOC-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯(化合物12)，化合物12经水解脱保护，得到化合物1。该方法收率较低。并在合成中用到了缩合剂TBTU，产生三废多，对环境污染大，不适合工业生产。 

发明内容

为了解决现有技术中没有更好地解决化合物1的产业化问题，本专利根据化合物1的结构特点，发明了一条以低成本，较短的路线，较少的环境污染合成化合物1的路线。L-苯丙氨酸(化合物13)与三光气反应生成4-苄基-恶唑烷-2,5-二酮（化合物8），化合物8与化合物7直接缩合，生成目标化合物（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯（化合物1）。 

包括如下步骤： 

（1）L-苯丙氨酸与三光气反应，温度20℃-150℃，时间1-50h；得到反应液浓缩，有机溶剂溶解；所述有机溶剂为乙醚，四氢呋喃，二氯甲烷，丙酮，1,4-二氧六环中的一种，优选四氢呋喃。

（2）在温度-20℃—20℃下，用碱将（1R）-（S）-蒎烷二醇-1-三氟乙酸盐-3-甲基丁烷-1-硼酸酯溶解，将（1）中的溶液滴加入（2）的溶液中，搅拌反应；所述温度优选为-5—0℃；所述碱为N,N-二异丙基乙胺，三乙胺，二乙胺中的一种，优选为N,N-二异丙基乙胺。 

相对于现有的方法，该合成路线有如下优点： 

1.  操作简便，收率高（总收率85%）；

2.  试剂易得，成本较低，适合工业生产；

3.  不使用TBTU等缩合剂，减少了三废，适合工业化生产。

具体实施方式

实施例1

室温下三光气（3.6g，12.1mmol）的四氢呋喃50ml液，滴加入L-苯丙氨酸（2.0g，12.1mmol）的四氢呋喃（50ml）溶液中，滴加完毕后，加热回流反应4h。

反应完毕，浓缩反应液并冷却得4-苄基-恶唑烷-2,5-二酮固体2.2g，收率96%。 

将（1R）-（S）-蒎烷二醇-1-三氟乙酸盐-3-甲基丁烷-1-硼酸酯（4.3g，11.3mmol）、二氯甲烷30ml加入反应瓶中，冷却至-5℃。将N,N-二异丙基乙胺（6ml，34.5mmol）和二氯甲烷20ml的混合液滴加入上述的二氯甲烷溶液中，-5℃下搅拌2h。4-苄基-恶唑烷-2,5-二酮的四氢呋喃50ml，滴加入上述二氯甲烷溶液中，滴加完毕，室温反应4h。水洗有机层，有机层干燥。抽滤，浓缩，得到（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯4.2g，总收率85%。MS(m/z):413(M+H)⁺

实施例2

室温下三光气（3.6g，12.1mmol）的乙醚50ml溶液，滴加入L-苯丙氨酸（2.0g，12.1mmol）的四氢呋喃（50ml）溶液中，滴加完毕后，加热回流反应4h。

反应完毕，浓缩反应液并冷却得4-苄基-恶唑烷-2,5-二酮固体1.8g，收率78%。