[发明专利]苯多烯类化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药学领域，涉及苯多烯类化合物，具体涉及中药阿魏中苯多烯类化合物及其制备方法和在制药中的用途。该类化合物能抑制多药耐药金葡菌活性，可制备抗耐药菌药物或制剂。 

背景技术

细菌耐药性一直是困扰临床感染治疗的一大难题。其中，多药耐药金葡菌 (Multidrug-resistant Staphylococcus aureus，MRSA) 已经成为医院内最为常见的严重感染病菌，有关研究显示，除对所有内酰胺类抗生素具有耐药性外，MRSA对大环内酯、氟喏喹酮、四环素等类型的抗生素也都已产生了耐药性。据报道，MRSA感染遍及全球,成为全世界范围内引起人类感染性疾病的首要病原菌,其可引起危及生命的疾病如心内膜炎、肺炎、毒素休克综合征等。另据报道，目前所应用的最强力抗生素万古霉素 (vancomycin)，其耐药菌株2002年已经在美国出现；抗耐药金葡菌的唑啉酮类药物Linezoid (Zyvox ^TM) 以及链阳菌素类药物quinupristin/dalfostin合剂2001年投放市场，一年内就出现了耐药型菌株。近年来由于抗生素的广泛使用，甚至滥用，病菌耐药形势越来越紧迫。在通过限制滥用抗生素以减缓耐药菌株增长速度的同时，研究新类型、新机制的抗多药耐药金葡菌的药物显得尤其必要。 

现有技术公开了细菌对药物产生耐药性的机制多种多样，其中有重要意义的耐药机制是主动外排机制，即由各种外排蛋白系统介导的将药物从胞内泵出的主动排出过程。金葡菌产生耐药性的多种机制中，除了具有染色体为40 kb的耐药基因 (mec A) 通过编码甲氧西林接合蛋白 (Penicillin Binding Protein, PBP) 产生对 β-内酰胺的耐药性之外，还对大环内酯、氟喏喹酮、四环素和季铵盐分别通过 MsrA^[1], NorA^[2], TetK^[3]和QacA^[4]外泵蛋白形成外泵耐药机制。在这些外泵机制中细菌细胞将普遍使用的大多数类型抗生素药物分子“泵出”，使得药物在细胞内的浓度降低而失效，抗生素因此不能在细菌细胞内聚积而产生耐药性。 

中药阿魏是伞形科阿魏属植物的总称，属有重要药用价值的植物资源，具有截疟、止痢、消积、杀虫、祛痰、疏风、活血和通经等功能，通常临床用于治疗胃病、风湿病、关节疼痛、消化不良、急性菌痢等疾病^[5]。研究表明，所述的阿魏含有的阿魏酸对N-乙酰转移酶有较强抑制作用；含有的倍半萜香豆素类化合物古蓬酸，与抗生素配伍使用可以增强抗生素的抗菌作用^[6]；从阿魏根茎中分离的三个倍半萜类化合物对葡萄球菌，枯草芽孢杆菌，胞内分支杆菌等有抑制作用^[7]。因此，研究者认为，从阿魏中寻找新型的天然抗菌药物值得期待，从中选取具有MsrA，NorA，TetK等外泵蛋白的多药耐药金葡菌作为靶标对细菌耐药性进行研究，是寻找新型耐药菌抑制剂的一条重要途径^[8]。 

与本发明有关的现有技术有： 

[1] Ross, J. I. et al. (1990). Inducible erythromycin resistance in staphylococci is encoded by a member of the ATP-binding transport super-gene family. Mol. Microbiol. 4, 1207-1214.

[2] Ng, E.Y.W. et al. (1994). Quinolone resistance mediated by norA: physiologic characterization and relationship to flqB, a quinolone resistance locus on the Staphylococcus aureus chromosome. Antimicrob Agents Chemother. 38, 1345-1355.

[3] Guay,G.G. et al. (1993). The tet(K) gene of plasmid pT181 of Staphylococcus aureus encodes an efflux protein that contains 14 transmembrane helices. Plasmid. 30, 163-166.