[发明专利]9-甲基反式链霉戊二酰亚胺抗炎作用的新用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及从由吸水链霉菌S632(Streptomyces hygroscopicus S632)培养并提纯所得到的9-甲基反式链霉戊二酰亚胺(S632A3)用作抗炎的新用途，具体而言，涉及S632A3在制备治疗炎性疾病或免疫相关疾病及其并发症药物中的应用。

背景技术

炎症是机体组织对内外环境的有害刺激所产生的一种复杂的生理和病理反应。它既是一种保护性防御反应，同时也是引起人体多种重要疾病的主要原因之一。炎症在人体感染、肿瘤、心脑血管病、老年痴呆和神经退行性疾病、变态反应疾病等许多重大疾病的发生和发展过程中占有十分重要的地位，它是本发明人防治人类重大疾病的一个最基本、最重要的依据。

巨噬细胞在抗感染、抗肿瘤免疫等疾病中发挥关键的免疫激活和免疫效应作用。当病原体入侵或自身组织出现病理性改变时，组织内的巨噬细胞激活后既可以通过直接吞噬作用清除外来病原微生物，也能够释放多种炎症介质，如肿瘤坏死因子-α于(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)和一氧化氮(NO)、前列腺素E₂(PGE₂)，诱发炎症反应而达到清除病原体、控制疾病的目的。然而，在某些病原体的感染或机体出现病理性改变时，巨噬细胞功能失调可引起机体出现全身性急性炎症反应以及慢性炎症反应。因此，控制巨噬细胞的炎症作用是有效清除病原体、妥善控制炎症反应和减少组织损伤的关键环节。

脂多糖(LPS)为含糖和脂质的化合物，是革兰氏阴性细菌外璧层中特有的一种化学成分，它通过诱导体内单核/巨噬细胞合成并释放多种炎症介质进而参与免疫炎症反应，是一种典型的炎症刺激物。LPS活化巨噬细胞后，通过激活核转录因子NF-κB，上调促炎性因子的转录活性而诱导炎症反应的发生。糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)是一种多功能的丝氨酸/苏氨酸激酶，存在于所有的真核细胞中。新近的研究表明，GSK-3β直接参与炎症反应的发生，对巨噬细胞Toll样受体(TLR)信号通路起重要的调控作用。GSK-3β的促炎性作用可能与其促进NF-κB通路的激活有关。抑制巨噬细胞中GSK-3β活性后，NF-κB的转录活性受到抑制，炎性分子如NO和PGE₂的生成也减少。因此，GSK-3β抑制剂可以抑制巨噬细胞中各种炎性分子的分泌，用于炎症相关疾病的的治疗。

现在已知微生物产物可产生具有广泛结构特征和具有抗炎等药理活性的多种物质。9-甲基反式链霉戊二酰亚胺(S632A3)是由链霉菌S632产生的一种具有多种生物学活性的戊二酰亚胺类化合物。研究表明，抗生素S632A3具有抗真菌、抗原虫、抗病毒、抗肿瘤等多种药理活性。但是尚未发现抗生素S632A3的其它应用领域。

人们仍然期待有治疗炎症例如治疗急性炎症和治疗慢性炎症的新方法。

发明内容

本发明的目的是提供治疗炎症例如治疗急性炎症和治疗慢性炎症的新方法。特别地，本发明的目的是提供以下式I化合物(9-甲基反式链霉戊二酰亚胺(S632A3))抗炎作用的新用途：

具体而言，是提供式I化合物在制备治疗炎性疾病或免疫相关疾病及其并发症药物中的应用。本发明人令人惊奇地发现，具有抗真菌、抗原虫、抗病毒、抗肿瘤等多种药理活性的式I化合物具有有效的抗炎作用。本发明基于上述发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了式I化合物在制备治疗和/或预防炎性疾病或免疫相关疾病及其并发症的药物中的用途。

根据本发明第一方面任一项的用途，其中所述炎性疾病或免疫相关疾病及其并发症选自关节炎(如风湿性关节炎、风湿性脊椎炎、痛风关节炎、外伤关节炎、风疹关节炎、牛皮癣关节炎、骨关节炎和其它关节炎疾病)、急性滑膜炎、肺部炎性疾病及其并发症(如哮喘、急性呼吸性窘迫综合征、慢性障碍性肺疾病、硅肺病、肺部肉状瘤病等)、移植物抗宿主反应、移植物抗宿主疾病(GVHD)、同种异体移植物排异和麻疯病。

根据本发明第一方面任一项的用途，其中所述炎性疾病或免疫相关疾病及其并发症选自风湿性关节炎、哮喘、炎性肠病、牛皮癣、鳞皮关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、多发性硬化症(MS)，以及与NF-κB、TNF-α及其中GSK-3β被公知调节其活性的其他途径酶的活性相关的疾病(如阿尔兹海默病、动脉粥样硬化病、2型糖尿病等)。

根据本发明第一方面任一项的用途，其中所述炎性疾病选自急性炎症性疾病、慢性炎症性疾病、及其组合。