[发明专利]一种喜树碱衍生物、其合成方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种喜树碱衍生物、其合成方法及应用，属于有机合成领域。

背景技术

癌症已经成为人类生命的第一杀手。虽然在过去的几十年里，癌症的发病率和5年生存率在发达国家有了较为明显的改善，而在发展中国家这些情况并没有好转，甚至还有继续恶化的趋势。这主要得益于现代医学的进步和药物化学的长足发展，使得对癌症的预防、监测和治疗方面都有了很大水平的提高。在癌症治疗方面，植物来源的抗癌药物越来越受到人们的关注。这其中，喜树碱便是成功的一例。

喜树碱(camptothecin 1)是由美国科学家Wani和Wall等人在1966年从我国引种的喜树中分离得到的(J.Am.Chem.Soc.1966，88，3888)，其结构如下所示，它具有高度共轭的平面5并环结构，唯一的S构型的手性中心位于C-20位。

喜树碱具有优良的抗癌活性，尤其是对胃癌、膀胱癌和小细胞肺癌等具有较好的选择性。在1985年，Hsiang等发现喜树碱是拓扑异构酶I的特异性抑制剂(Hsiang，Y.H.；Hertzberg，R.；Hecht，S.M.；Liu，L.F.J.Biol.Chem.1985，260，14873)，它能够与Topo I-DNA这种可断裂的复合物结合而形成稳定的CPT-Topo I-DNA三元复合物，阻止了DNA的复制，从而导致癌细胞死亡，表现出其抗癌活性。

但是由于α-羟基内酯环在体内生理条件下很容易开环而使其失去活性，并且喜树碱的水溶性非常差，有较大的毒副作用，所以喜树碱的临床研究并不成功。在此之后，对喜树碱的结构修饰工作变的更加重要，在过去的几十年里，各种各样的合成和半合成喜树碱衍生物被报道出来。一些较稳定的水溶性化合物已经应用于临床的各个阶段，而拓扑替康(Topotecan 2)和伊立替康(Irinotecan 3)(结构如下所示)已经于上个世纪90年代被批准上市。拓扑替康在1996年由美国FDA批准上市用于治疗卵巢癌，在2006年被批准用于治疗子宫颈癌，在2007年它作为第一个口服的拓扑异构酶I抑制剂用于治疗小分子肺癌。伊立替康在1994年首先在日本上市，1996年，由美国FDA批准在美国上市用于治疗结肠和直肠癌。伊立替康作为一种前体药物，在体内转化成7-乙基-10羟基喜树碱(SN38)而产生作用。

到目前为止，喜树碱的工业合成还有很大的限制，大部分喜树碱还只能来源于植物提取，这不仅严重制约喜树碱的供应量还对喜树物种产生致命的影响。另外，拓扑替康和伊立替康也只能依靠喜树碱的半合成来获得，因此，发展喜树碱衍生物的工业化合成路线是一件非常重要的事情。此外，发展更多的水溶性、具有优良活性和低毒性喜树碱衍生物仍然具有重要的意义。

发明内容

本发明提供一种喜树碱衍生物的合成方法，从简单的商业化原料出发，用简单的试剂和简洁的操作高效的完成了喜树碱衍生物的全合成。

本发明还提供上述合成方法所得的喜树碱衍生物。

本发明还提供上述合成方法所得喜树碱衍生物在制备治疗白血病药物中的应用。

所述喜树碱衍生物的合成方法包括以下步骤：

所述喜树碱衍生物为化合物29或30，其中，

R₄＝C1-C10烷基，R₅＝C1-C3烷基，R₆＝C2-C3饱和酯基，R₇＝甲基磺酰基或乙基磺酰基，步骤(10)可选地进行。优选R₄＝C1-C3烷基。

优选，步骤(1)的方法为化合物4和化合物5在催化剂FeCl₃作用下，反应得到化合物6；步骤(2)的方法为：还原化合物6为化合物7，然后再将化合物7氧化为化合物8。更优选，步骤(2)的方法为：化合物6在锂铝氢作用下被还原为化合物7，化合物7在戴斯-马丁氧化剂(以下简称DMP)作用下被氧化为化合物8。其中，戴斯-马丁氧化剂的结构式如下所示：

优选，步骤(3)的方法为：

步骤(3)的方法进一步优选为：使化合物8和羟胺盐酸盐反应得到化合物9；再将化合物9还原得到化合物10。

步骤(3)的方法更进一步优选为：化合物9在催化剂钯碳作用下，被氢气还原得到化合物10。

优选，步骤(4)的方法为：