[发明专利]一种7ɑ-乙酰基-6,14-乙基桥四氢蒂巴因的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及噻吩诺啡中间体双键加氢反应领域，具体涉及一种7ɑ-乙酰基-6,14-乙基桥四氢蒂巴因的制备方法。 

背景技术

盐酸噻吩诺啡，英文名为Thenorphine Hydrochloride， 

化学名为21-Cyclopropyl-7α-[1-(R)-1-hydroxy-1-methyl-3-(thien-2-yl)propyl]-6,14endoethano-6,7,8,14-tetrahydrooripavine Hydrochloride Monohydrate。结构式：

盐酸噻吩诺啡是军事医学科学院毒物药物研究所自行研制，具有自主知识产权的国家一类新药，该药结构新颖，为阿片受体部分激动剂。药效学研究表明，该药具有镇痛效能强，作用时间长，有效剂量小，口服吸收好，无躯体依赖潜能，急性毒性小，安全系数大等优点，与目前临床广泛使用的丁丙诺啡相比，镇痛效能强，而精神依赖小，而且该药拮抗吗啡作用显著，有可能成为一个兼顾有高效低毒的镇痛药和安全有效的防复吸药物。

现有盐酸噻吩诺啡中间体的加氢还原方法通过高压4—5MPa（参见CN01142149.5）催化通氢加成，对设备要求高，投入大，而且产物转化率低，操作不方便，安全性差等问题，而且收率在75%左右。 

发明内容

针对上述现有技术存在的缺点和不足，本发明的目的旨在提供一种安全高效的双键加氢还原反应方法，具体是提供一种生产操作条件安全温和、原料转化率高、副产物少的7ɑ-乙酰基-6,14-乙基桥四氢蒂巴因的制备方法。 

为实现本发明的发明目的，发明人提供如下技术方案： 

一种7ɑ-乙酰基-6,14-乙基桥四氢蒂巴因的制备方法，包括下述步骤：

以7ɑ-乙酰基-6,14-乙烯桥四氢蒂巴因为原料，将原料溶解于极性溶媒中，加入有效量的催化剂和有机碱性试剂，在一定的温度和压力下通入过量氢气进行加氢还原反应制得7ɑ-乙酰基-6,14-乙基桥四氢蒂巴因，其中，所述的极性溶媒选用无水乙醇或无水甲醇；催化剂为钯碳或二氧化铂；有机碱性试剂为吡啶，其用量为7ɑ-乙酰基-6,14-乙烯桥四氢蒂巴因的1-5%（v/w）。

本发明制备方法的反应式为： 

。

将噻吩诺啡中间体7ɑ-乙酰基-6,14-乙烯桥四氢蒂巴因溶解在无水乙醇(或甲醇)中，加入催化剂钯碳(或二氧化铂)，再加入有机碱性试剂吡啶，体系经换气后,在一定温度和压力下，通入氢气进行加氢还原反应，制成加氢物。本发明的制备方法选择了吡啶作为催化剂钯碳或二氧化铂的防中毒试剂, 吡啶的存在可以与一些酸性卤离子作用，不但保持了钯碳或二氧化铂的催化能力,同时减少了副产物产生，催化剂活性的保持也缩短了加氢反应时间。同时加氢还原工艺的总收率已接近理论收率，跟高压催化加氢比较，收率从75%上升到98%左右，产品HPLC含量达到98.5%以上。 

作为优选，根据本发明所述的一种7ɑ-乙酰基-6,14-乙基桥四氢蒂巴因的制备方法，其中，所述在一定温度和压力下是指温度为50-60℃，压力为0.01-0.1MPa。反应可以顺利进行，原料转化率高，且副产物少。低压催化加氢技术也大大降低了操作中的安全隐患，简化了操作。 

作为优选，根据本发明所述的一种7ɑ-乙酰基-6,14-乙基桥四氢蒂巴因的制备方法，其中，所述通入过量氢气进行加氢还原反应的时间为8-12小时。反应完全，且可以很好控制生产成本。 

作为优选，根据本发明所述的一种7ɑ-乙酰基-6,14-乙基桥四氢蒂巴因的制备方法，其中，以7ɑ-乙酰基-6,14-乙烯桥四氢蒂巴因重量计，催化剂的用量为20-60%。已满足反应需求，合理控制生产成本，避免不必要的浪费。 

作为优选，根据本发明所述的一种7ɑ-乙酰基-6,14-乙基桥四氢蒂巴因的制备方法，其中，所述的原料溶解于极性溶媒中使原料浓度控制在7%-10%（w/v）之间。浓度过低或过高，都不利于反应进行，浓度过低反应速度放慢，浓度过高容易析料或后处理操作不便。