[发明专利]一种头孢替坦的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供抗菌药物——头孢替坦的制备方法。

背景技术

头孢替坦是一种重要的抗生素，最先由日本藤泽公司研制，于80年代末首先在日本上市，阿斯特拉公司取得了该品在除日本以外的上市销售权，头孢替坦的注射剂于2003年获准在美国上市，商品名CEFOZAN。它在耐更常见的抗生素的革兰氏阴性菌感染的治疗中已使用多年，其化学结构式如下：

头孢替坦(Cefotetan)由甲硫四氮唑头霉烯酸与氨羧氧亚乙基二噻丁环甲酸合成的头霉素类抗生素。为半合成广谱头孢霉素。对革兰阴性菌的作用较第一、二代头孢菌素强。本品为β-内酰胺类广谱抗生素，具有第三代头孢菌类抗菌谱广的特性。对β-内酰胺酶稳定；对革兰阴性杆菌特别是肠杆菌科细菌有强大抗菌活性；对大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌、普鲁菲登菌属和沙雷菌属的最低抑菌浓度(MIC)90介于0.12-0.25mg/L之间。其对革兰阳性金黄色葡萄球菌作用不及一代与二代头孢菌素，对金黄色葡萄球菌的MIC为2-4mg/L。本品对青霉素耐药肺炎链球菌、淋球菌、脑膜炎双球菌、流感杆菌、化脓性链球菌也具有很强的抗菌活性。临床主要用于呼吸道、肺部感染、腹部感染、尿路感染、妇科感染及中耳炎等。

该药品国内外到目前为止报道的主要合成路线共有两条。

WO2007/122628公开了由7-MAC与氯乙酰氯反应，形成7-MAC的氯乙酰化物3，再用苯甲醚脱二苯甲酮的保护，最后再与侧链酸三钠盐反应得到产品1——头孢替坦，该方法的合成路线如下：

国内外还报道了另外一条合成路线，即以甲氧基7-ACA(即6)为原料，与5反应得到7，之后用二苯甲酮保护羧基，再与1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑反应制的二苯甲酮保护的替坦酸，最后用苯甲醚脱保护即可得产品1——头孢替坦。该方法的合成路线如下：

这两条路线中，第二条合成路线共有4步主反应，而第一条路线则只有3步，比第二条路线少了一步，这对生产上极为有利。第二步整体反应控制困难，不适合工业化大生产，而且其收率也较第一条工艺低，质量不如第一条工艺高。因此，本发明选择第一条工艺路线。本发明人在对第一条工艺路线进行研究的过程中，发现第一条工艺路线的反应条件有许多不足，如不仅生产成本较高，操作极为复杂，而且做出的产品颜色较深，产品收率低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种头孢替坦的制备方法，该方法制备头孢替坦的收率有所提高而成本还降低了，另外因为不用最终升温浓缩，产品颜色较浅，纯度较高，其最大杂质、总杂质和聚合物的含量都明显低于市售品。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种头孢替坦的制备方法，该方法包括如下步骤：

1)中间体CefoD-1的制备

以7-MAC为起始原料，在有机溶剂中、碱性条件下与氯乙酰氯反应得中间体CefoD-1；所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或两种，优选二氯甲烷；所述的碱性条件，是指在碱性试剂碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或吡啶存在的条件下，优选吡啶。

2)中间体CefoD-2的制备

a)氮气保护下向苯甲醚中加入三氯化铝，搅拌得溶液，待用；

b)另取上述有机溶剂，搅拌下向有机溶剂中加入中间体CefoD-1，再向其中滴加上述待用的溶液，经反应、后处理得到中间体CefoD-2；

 3)头孢替坦的制备

中间体CefoD-2与3，5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钠盐反应至取样检测头孢替坦互变异构体≤4.0％，反应完毕，经后处理得到头孢替坦。

WO2007/122628报道了一种以7-MAC为原料，在溶剂乙酸乙酯、敷酸剂三乙胺存在的条件下与氯乙酰氯反应得到中间体CefoD-1；再将中间体CefoD-1的溶液滴加进三氯化铝中，得到中间体CefoD-2；中间体CefoD-2再与侧链酸三钠盐反应得到头孢替坦的方法。

经研究发现，上述方法存在许多不足之处，如由液相监控发现，在第一步中间体CefoD-1的制备中，反应液的杂质较多，中间体CefoD-1的含量也较少，且做出来的产品颜色较深；在第二步中间体CefoD-2的制备中，反应液的颜色较深，且做出来的产品CefoD-2的纯度也较低。