[发明专利]一种具有抗癌活性的单羟基大黄素二正辛基季铵盐

权利要求书

1.一种具有抗癌活性的大黄素衍生物，其特征在于：所述大黄素衍生物为单羟基大黄素二正辛基季铵盐，为两种物质组成的混和物，其中一种物质的结构式如式I所示，另一种物质的结构式中R₁、R₂表示的意义与式I中指代相反，即将式I中的R₁、R₂相互替换成为另一种物质的结构式，其中                                                代表阴离子，

I。

2.根据权利要求1所述的具有抗癌活性的大黄素衍生物，其特征在于：两种物质的摩尔比例为1：1。

3.根据权利要求1所述的抗癌活性的大黄素衍生物，其特征在于：式I中 R₁表示-CH₃，R₂表示-H。

4.根据权利要求1所述的具有抗癌活性的大黄素衍生物，其特征在于：表示Br^-。

5.一种如权利要求4所述的具有抗癌活性的大黄素衍生物的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：

1)      大黄素与硫酸二甲酯在K₂CO₃存在下反应，生成1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌；

2)      1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌与N-溴代丁二酰亚胺反应，生成1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌；

3)      1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌与氢溴酸反应，生成1-羟基-3,8-二甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌和8-羟基-1,3-二甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌的混和物；

4)      羟基-3,8-二甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌和8-羟基-1,3-二甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌的混和物与N-甲基二辛基胺反应，合成单羟基大黄素二正辛基季铵盐。

6.根据权利要求5所述的具有抗癌活性的大黄素衍生物的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：

（1）1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌的合成：取1.6g大黄素溶解于100～200ml丙酮中，加入8～12g无水碳酸钾，加热至回流，在回流的状态下慢慢滴加4～8ml (CH₃O)₂SO₂，回流16～24h，冷却至室温，浓缩，加入40～100ml水搅拌30min，抽滤，用丙酮洗涤，得到黄色粉末粗产品，硅胶柱层析分离得到含1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌的洗脱液，浓缩、干燥备用；

（2）1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌的合成：取0.8g 1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌，1.2～1.6g N-溴代丁二酰亚胺，0.20～0.3g 过氧化苯甲酰和60～160ml的CCl₄加入三口烧瓶中，加热回流15～25h，冷却至室温，过滤，滤渣分别用CCl₄，水和丙酮洗涤，再用硅胶柱层析分离得到含1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌的洗脱液，浓缩、干燥备用；

（3）1-羟基-3,8-二甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌和8-羟基-1,3-二甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌混和物的合成：100mL三口烧瓶中加入280～800mg  1,3,8-三甲氧基-6溴甲基-蒽醌、30～50mL冰乙酸，室温下搅拌反应3小时；在氮气保护下滴加5～9mL  47%（重量比）氢溴酸水溶液，继续搅拌反应48～72 h；反应物倒入200～300mL 冰水中，搅拌后抽滤，滤渣烘干，用硅胶柱层析分离得到含1-羟基-3,8-二甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌和8-羟基-1,3-二甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌混和物的洗脱液，浓缩、干燥备用；

（4）单羟基大黄素二正辛基季铵盐的合成：100mL三口瓶中加入125～500mg步骤（3）混和物的干燥产品、50～150mL氯仿和127.9～468 mg N-甲基二辛基胺；在氮气保护下回流反应，用TLC跟踪反应进程，15～24 h后反应结束；除去溶剂，浓缩物在硅胶层析柱上先用氯仿再用体积比为1：1的氯仿-乙醇逐渐梯度洗脱，从最后的洗脱液中分离得到甲基二正辛基-[2-(4-羟基-5,7-二甲氧基-9,10-蒽醌基)甲基]溴化铵和甲基二正辛基-[2-(5-羟基-4,7-二甲氧基-9,10-蒽醌基)甲基]溴化铵的混和物，该混和物统称单羟基大黄素二正辛基季铵盐。