[发明专利]一种具有抗癌活性的单羟基大黄素二正辛基季铵盐

说明书

技术领域

本发明涉及一类具有抗癌活性的大黄素衍生物及其制备方法。

技术背景

大黄素（1,3,8-三羟基-6-甲基-9,10-蒽醌）是蓼科植物中含量较高的蒽醌化合物，广泛存在于大黄、虎杖、决明子和何首乌等中药中，具有多种生物活性．如抗感染、抗病毒、免疫抑制、保肝、抗肿瘤、抑制细胞增生、诱导细胞凋亡、阻止肿瘤的转移等，尤其具有较强的抗菌和抗肿瘤作用。但大黄素本身具有毒性高，生物活性不够好及生物活性机理不是很明确等缺点，大黄素目前还没有用于临床方面的报道。经过化学修饰的大黄素衍生物能表现出比大黄素更好的抗癌活性。因此对大黄素进行修饰改造是非常必要的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有抗癌活性的大黄素衍生物单羟基大黄素二正辛基季铵盐。

    本发明的大黄素衍生物为单羟基大黄素二正辛基季铵盐为两种物质组成的混和物，其中一种物质的结构式如式I所示，另一种物质的结构式中R₁、R₂表示的意义与式I中指代相反，即将式I中的R₁、R₂相互替换成为另一种物质的结构式，其中                                                代表阴离子，

I。

其中两种物质的摩尔比例为1：1。

式I中 R₁表示-CH₃，R₂表示-H。

表示Br^-。

合成路线如下所示（以表示Br^-为例，）：

    

上述的化合物1-3分别代表 大黄素、1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌、1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌。4a+4b代表1-羟基-3,8-二甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌和8-羟基-1,3-二甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌混和物、5a+5b代表甲基二正辛基-[2-(4-羟基-5,7-二甲氧基-9,10-蒽醌基)甲基]溴化铵和甲基二正辛基-[2-(5-羟基-4,7-二甲氧基-9,10-蒽醌基)甲基]溴化铵的混和物，这两个混和物5a+5b统称单羟基大黄素二正辛基季铵盐。

所述的单羟基大黄素二正辛基季铵盐的制备方法（以表示Br^-为例），包括以下步骤：

（1）    大黄素与硫酸二甲酯在K₂CO₃存在下反应，生成1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌；

（2）    1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌与N-溴代丁二酰亚胺反应，生成1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌；

（3）    1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌与氢溴酸反应，生成1-羟基-3,8-二甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌和8-羟基-1,3-二甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌的混和物；

（4）    羟基-3,8-二甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌和8-羟基-1,3-二甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌的混和物与N-甲基二辛基胺反应，合成单羟基大黄素二正辛基季铵盐。

具体步骤如下： 

（1）1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌的合成：取1.6g大黄素溶解于100～200ml丙酮中，加入8～12g无水碳酸钾，加热至回流，在回流的状态下慢慢滴加4～8ml (CH₃O)₂SO₂，回流16～24h，冷却至室温，浓缩，加入40～100ml水搅拌30min，抽滤，用丙酮洗涤，得到黄色粉末粗产品，硅胶柱层析分离得到含1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌的洗脱液，浓缩、干燥备用；

（2）1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌的合成：取0.8g 1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌，1.2～1.6g N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，0.20～0.3g 过氧化苯甲酰和60～160ml的CCl₄加入三口烧瓶中，加热回流15～25h，冷却至室温，过滤，滤渣分别用CCl₄，水和丙酮洗涤，再用硅胶柱层析分离得到含1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌的洗脱液，浓缩、干燥备用；