[发明专利]萘夫西林酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种半合成抗生素萘夫西林钠，特别是涉及一种用于生产萘夫西林钠的中间体萘夫西林酸的合成方法。

背景技术

萘夫西林钠又名乙氧萘青霉素，新青霉素Ⅲ，化学名称(2S,5R)-3,3-二甲基-6-(2-乙氧基-1-萘基)-7-氧化-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐一水合物，分子式C₂₁H₂₁O₅N₂SNa·H₂O，分子量454.49，商品名Unipen，由美国Wyeth公司首先研发，耐酸耐青霉素酶，既可口服又可注射，疗效确切，使用方便，适用于青霉素耐药的葡萄球菌感染及其它青霉素敏感的细菌感染，如：败血症、心内膜炎、脓胸、肝脓肿、肺炎、骨髓炎等。

萘夫西林酸是生产萘夫西林钠的重要中间体。到目前为止，有关萘夫西林酸的合成均是在有机溶剂中完成的，如文献E.G.BRAIN(J.Chem.Soc.1963: 491) 报道以1-氯甲酰基-2-乙氧基萘的氯仿溶液与6-氨基青霉烷酸(6-APA)三乙胺盐的氯仿溶液缩合反应；S.SIDNEY(J.Pharm.Sci.1963,52(8):763)和CN 101781315A报道以1-氯甲酰基-2-乙氧基萘的二氯甲烷溶液与6-APA三乙胺盐的二氯甲烷溶液缩合反应；CN 101456869B报道有多种可选有机溶剂作为介质进行缩合反应。使用有机溶剂最大的缺点是环境污染严重，对操作人员身体危害极大，生产成本高，另外，在有机溶剂中进行缩合反应，后期需经酸化、分相、碱化、再分相才能得到纯度较高的萘夫西林钠水溶液，操作过程繁琐复杂，劳动量大，且对目标产物的收率影响很大。

发明内容

本发明的目的是提供一种生产过程简单，质量优的萘夫西林酸的合成方法，通过革除有机溶剂及有机碱，以达到清洁生产和降低生产成本。

本发明萘夫西林酸的合成方法包括以下步骤：

1）将6-氨基青霉烷酸(6-APA)悬浮到纯化水中，降温至0-5℃，加入一种无机碱使其溶解，待溶液澄清后得到溶液a；

2）搅拌下，15-20min内把1-氯甲酰基-2-乙氧基萘固体缓慢匀速地加入到溶液a中，同时以步骤1）的无机碱保持反应液的pH值在6.8-7.2之间；

3）加料结束后，在一适宜的温度范围内保温反应15-30min得到缩合液b；

4）将上步缩合液b脱色，加入萃取剂，降温到适宜的温度，酸化至pH＝1.5-2.0，以析出结晶；

5）分离出结晶，以纯化水洗涤至洗液的pH＝4.0，于45-55℃减压真空干燥到水分3%以下，得到萘夫西林酸结晶。

上述制备方法中：

步骤1）中纯化水用量是6-APA重量的2-5倍，用于溶解6-APA的无机碱是碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠中的一种，其加入量为使其溶解后的浓度为3-10wt%；

步骤2）中6-APA与1-氯甲酰基-2-乙氧基萘的摩尔比是1︰1.0-1.1；

步骤3）中，所述的适宜温度范围是15-20℃；

步骤4）中，所述的萃取剂为醋酸丁酯、醋酸乙酯、正丁醇、正己烷或石油醚中的任一种，其用量为6-APA重量的1-2倍；

步骤4）中所述的酸化剂为盐酸、硫酸或磷酸中的任一种，其浓度为2～6%，酸化最佳温度段为0-10℃。

与现有技术相比，本发明萘夫西林酸的合成方法主要进行了以下改进：

1、用纯化水代替有机溶剂，用价廉易得的无机碱代替三乙胺作捕酸剂，割除了有机溶媒和有机碱的使用，既降低了成本，又最大限度地降低了对人的危害和对环境的污染，绿色环保更适合工业化生产。

2、避免了反复分相，操作简单降低了操作人员的劳动量和工作时间，缩短了工时，降低了三项费用。

具体实施方式

实施例1