[发明专利]2–(4-羟基)苯甲酰氨基酸-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种人工合成的化合物及其制备方法和应用，特别是涉及一种对2-(4-羟基)苯基-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉的5位进行修饰而得到的化合物，本发明还涉及其制备方法以及其在制备镇痛剂和抗炎剂药物中的应用。

背景技术

疼痛临床上最常见的症状之一，疼痛就其生物学意义来说，长期持续不止，便对机体构成一种难以忍受的精神折磨.严重影响学习、工作、饮食和睡眠，降低生活质量，产生一种不可忽视的经济和社会问题，而痛与炎症密切相关。由于有效的镇痛剂往往与依赖性相联系，所以发明新的无依赖性的镇痛抗炎剂具有重要价值。发明人曾经指出阿司匹林结构具有镇痛和抗炎活性，发明人还曾指出咪唑啉是一种有潜力的药效团。按照这种构想，发明人确实发现2-(4-羟基)苯甲酰氨基酸)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉确实有镇痛抗炎活性。于是，发明人提出本发明。

发明内容

本发明要解决的第一个技术问题是，提供通式为I的化合物(6a-l)：

式中，AA为Gly、L-Ala、L-Val、L-Phe、L-Pro、L-Leu、L-Ile、L-Ser、L-Thr、L-Tyr、L-Asp或L-Glu。

对所合成的通式为I的化合物(6a-l)进行编号：

6a中AA代表Gly，6b中AA代表L-Ala，6c中AA代表L-Val，6d中AA代表L-Phe，6e中AA代表L-Pro，6f中AA代表L-Leu，6g中AA代表L-Ile，6h中AA代表L-Ser，6i中AA代表L-Thr，6j中AA代表L-Tyr，6k中AA代表L-Asp，6l中AA代表L-Glu。

以上编号只是为了方便描述，并无任何对发明的限制意义。

本发明要解决的第二个技术问题是提供通式化合物(6a-l)的制备方法，该方法包括：

(1)0℃条件下2-硝基丙烷在氢氧化钠(6.0M)中滴加Br₂，加入无水乙醇反应1个小时，在84℃反应3小时制备2，3-二甲基-2，3-二硝基丁烷；

(2)2，3-二甲基-2，3-二硝基丁烷在50％乙醇中在0℃与氯化铵混合后3小时内分次加入锌粉，于10℃搅拌3小时，然后无水K₂CO₃拌样。用二氯甲烷于70℃提取制备2，3-二羟胺基-2，3-二甲基丁烷；

(3)2，3-二羟胺基-2，3-二甲基丁烷和5-甲酰水杨酸，室温反应16小时得到4，4，5，5-四甲基-2-(4-羟基)苯甲酸-咪唑-1，3-二醇；

(4)4，4，5，5-四甲基-2-(4-羟基)苯甲酸-咪唑-1，3-二醇与二氧化铅在甲醇中于室温反应24小时制备2-(4-羟基)苯甲酸)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉；

(5)在DCC、HOBt和NMM存在下将2-(4-羟基)苯甲酸-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉与氨基酸甲酯偶联，制备2-(4-羟基)苯甲酰氨基酸甲酯-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉；

(6)在甲醇和氢氧化钠(2.0M)中脱去2-(4-羟基)苯甲酰氨基酸甲酯-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉中的甲酯制备2-(4-羟基)苯甲酰氨基酸-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉，即得。

该制备方法可以用图1的合成路线概括。

本发明所要解决的第三个技术问题是提供了所述的化合物在制备镇痛和抗炎药物中的应用。一种用于制备治疗疼痛和炎症药物的组合物，由有效量的所述的化合物6a-l和药学上可接受的载体或辅料组成。

本发明所要解决的第四个技术问题是在小鼠甩尾模型上评价本发明的化合物的镇痛活性。本发明的第五个目的是在小鼠二甲苯耳后致炎模型上评价本发明的化合物的抗炎活性。

附图说明

图1为2-(4-羟基)苯甲酰氨基酸-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉的合成路线图。