[发明专利]一种美罗培南新型手性侧链的合成方法

说明书

       

（一）      技术领域

    本发明涉及美罗培南中间体的合成方法，特别涉及一种美罗培南新型手性侧链的合成方法。

（二）      背景技术

美罗培南(meropenem)是全合成碳青霉烯类抗生素，由日本住友制药株式会社首先研制成功，1995年1月以商品名“Merrem”(美平) 首先在意大利上市。

美罗培南作为新型碳青霉烯类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强的突出优点。通过抑制细菌细胞壁的合成而起到抗菌、杀菌作用，对革兰阳性菌、革兰阴性菌均敏感，尤其对革兰阴性菌有很强的抗菌活性，是目前屈指可数的能治疗各种感染性疾病的广谱抗生素产品。

美罗培南对大多数β-内酰胺酶稳定，这与头孢菌素相比具有极大的优势，因此与第三代头孢菌素无交叉耐药性，并且由于其化学结构的1位上带有甲基，使其对肾脱氢肽酶稳定，不需合用酶抑制剂，不良反应发生率低、适于治疗重症感染。临床上常作为重症感染以及以G-菌为主的混合性感染、多重耐药菌感染、产酶菌感染的首选药物。

美罗培南为手性药物，其手性侧链对抗菌谱和抗菌活性有着极其重要的影响。目前工业生产中，国内外厂家多采用老工艺生产美罗培南，美罗培南（Ⅷ）是由母核MAP（Ⅸ）和侧链H（Ⅹ）两部分连接而成。

侧链H的合成以氯甲酸对硝基苄酯、硫代乙酸钾等为原料，存在光学纯度不高、色级差等问题。用于生产美罗培南时，最后需要用到贵金属催化剂加压氢化脱去侧链H上的PNZ保护基，条件相对比较苛刻，不易实现安全生产，而且生产出的美罗培南色级较差。

（三）      发明内容

本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种反应条件温和、产品光学纯度高、色级好的美罗培南新型手性侧链的合成方法，即(2S,4S)-4-苯甲酰硫代-2-二甲胺羰基-1-烯丙氧羰基吡咯烷的合成方法，该化合物结构如下：。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种美罗培南新型手性侧链的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：

a)以化合物（Ⅰ）和化合物（Ⅱ）为原料，合成化合物（Ⅲ）；

b)由化合物（Ⅲ）制备化合物（Ⅳ）；

c)由化合物（Ⅳ）合成化合物（Ⅴ）；

d)由化合物（Ⅴ）和化合物（Ⅵ）生成最终产物（Ⅶ）；

合成路线为：

。

具体步骤为：

a)将化合物（Ⅰ）(2S,4R)-4-羟脯氨酸与化合物（Ⅱ）氯甲酸烯丙酯在碱性条件下反应，碱为钾或钠的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。反应在室温下进行2-4小时，水相经酸化、萃取、浓缩、甲苯重结晶和干燥，得化合物（Ⅲ），收率90%左右；

b)化合物（Ⅲ）与甲磺酰氯在有机溶剂中反应，有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈中的一种或多种，0-15℃下反应2-3小时。吡啶、二异丙基乙基胺和三乙胺等有机碱为缚酸剂，碱量略大于生成酸的摩尔量；

c)步骤b)所得反应液不经处理，直接在碱性条件下与二甲胺盐酸盐反应制备化合物（Ⅴ），反应在0-15℃下进行2-3小时，吡啶、二异丙基乙基胺和三乙胺等有机碱为缚酸剂；

d)化合物（Ⅴ）与化合物（Ⅵ）在高温回流条件下反应生成最终产物（Ⅶ）：所用溶剂为二甲基亚砜、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯中的一种或多种。100-150℃下反应3-6小时，粗品以环己烷、正己烷、乙酸乙酯、石油醚中的一种或多种为溶剂重结晶。

步骤d)中原料化合物（Ⅵ）合成方法具体为：反应在20-60℃下，以乙醇与甲醇体积比为1:1的混合液为溶剂，以硫代苯甲酸为原料，与氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钾剧烈搅拌反应1-2小时即得。

本发明美罗培南新型手性侧链的合成方法通过在(2S，4R)-4-羟基脯氨酸的1，2，4-位的3个官能团上分别引入新的官能团，并且保持高度专一的立体构型。

    本发明美罗培南新型手性侧链的合成方法的有益效果是：开发了一种美罗培南新型手性侧链的合成工艺，用于美罗培南的新生产工艺，以此产物做为制备美罗培南的中间体，产品质量稳定、收率高；原料廉价易得，氯甲酸烯丙酯较传统氯甲酸对硝基苄酯价格低廉；简化了反应操作，步骤b）和c）实现了一锅煮法；产品光学纯度高、色级好，反应条件温和。

（四）      具体实施方式

实施例1：

该美罗培南新型手性侧链的合成方法，采用如下步骤：