[发明专利]一种甲苯磺酸妥舒沙星滴眼液及其制备方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种滴眼液及其制备的医药技术领域，具体涉及甲苯磺酸妥舒沙星滴眼液及其制备方法。

(二)背景技术

眼部细菌感染患者增多，在中国、土耳其等发展中国家近视人数逐渐增多，配戴角膜接触镜的发病率为10//100万～30/100万，如果根据2/10万的发病率计算，全世界每年增加10万个细菌性角膜炎的患者，成为细菌性角膜炎的重要致病因素。

针对眼部细菌感染等引起的眼部结膜炎、角膜炎、虹膜睫状体炎等眼部疾患，常用抗感染滴眼液，例如庆大霉素、氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、卡那霉素、新霉素、多粘菌素β等滴眼液。随着临床使用时间的延长和使用频率的增加，上述药品对某些细菌如金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌等产生了耐药性与交叉耐药，使临床疗效受到较大影响。

国内外临床使用的氟喹诺酮类滴眼液或眼用软膏如洛美沙星、环丙沙星、氧氟沙星属于第三代氟哇诺酮类药物，其中洛美沙星原本对绿脓杆菌的抗菌活性就极弱，而环丙沙星、氧氟沙星对革兰氏阳性菌的抗菌活性亦不很强，对衣原体、支原体等感染效果更差。此外，这三个药品有较严重的光敏副作用，德国等国家对洛美沙星制剂的使用作出了限制，并在使用说明中及标签中加上光毒警示语。

甲苯磺酸妥舒沙星属于第四代喹诺酮类抗菌药，其原料、滴眼液在日本研制成功并上市，中国有其原料药生产，未见其滴眼液上市。甲苯磺酸妥舒沙星具有比其它药物明显优势，其一，扩大了抗菌谱、增加了活性，甲苯磺酸妥舒沙星对G^-杆菌的作用，优于氧氟沙星，诺氟沙星、几乎与环丙沙星相当，环丙沙星对其G^-杆菌的抗菌活性最高。G⁺菌的抗菌活性是目前国际市场上市的所有喹诺酮类药物中最强的，对金葡菌、肺炎链球菌的抗菌活性是环丙沙星和氧氟沙星的4-8倍，对支原体、衣原体、淋病球菌的抗菌作用是环丙沙星和氧氟沙星的8-10倍，甲苯磺酸妥舒沙对衣原体的抗菌活性，几乎与司帕沙星相当。对革兰氏阳性厌氧菌的抗菌作用比环丙沙星强2-4倍，比甲苯硝唑强10倍；其二，甲苯磺酸妥舒沙星有更强的渗入细胞的能力；其三，对金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、肠杆菌、铜绿假单胞菌的最小抗菌浓度与最小抑菌浓度相等，其它喹诺酮类抗菌作用属于浓度依赖性，从一定意义上来，甲苯磺酸妥舒沙星更安全；最后，从药物设计上来说，甲苯磺酸妥舒沙星更安全，它降低了抽搐的发生。

甲苯磺酸妥舒沙星(tosufloxacin tosilate)，通用名为托氟沙星，CA登录号为100490-36-6，分子式为C₂₆H₂₃F₃N₄O₆S·H₂O，分子量为594.57，其结构如下：

由于甲苯磺酸妥舒沙星水溶性极差，并且溶液只在低pH值(pH＜2.9)时稳定，而人的眼睛对pH的承受范围为5.0～9.0，故病人接受性差。因此，如何增加甲苯磺酸妥舒沙星的溶解度及溶液稳定性，并保证甲苯磺酸妥舒沙星滴眼液在较大的温度、pH值范围内和较长的放置时间内不发生浑浊、变质以及溶液保持均一，是本领域急需解决的技术难题。

专利号为ZL 98101222.1的中国专利提供了一种解决上述技术难题的思路，即在复方滴眼液中加入玻璃酸钠组分，由于玻璃酸钠的长链分子折叠盘绕形成的三维网络以及分子链上等空间距离的聚胺基负电荷基团的相互作用，使夹在其间的喹诺酮类第三代抗菌素保持了良好的溶解性和稳定性，并且使复方滴眼液的渗透压和pH值与人泪液一致成为可能。

日本专利(特许第3346586号)提供了另一种解决上述技术难题的途径，即通过添加助溶剂来增大甲苯磺酸妥舒沙星的溶液稳定性，但其缺陷之处在于：该专利单用硼砂缓冲液调节溶液pH值，硼砂用量较大，致使制得的滴眼液稳定性较差。

(三)发明内容

本发明的目的在于提供一种甲苯磺酸妥舒沙星滴眼液及其制备方法，利用十二水合硫酸铝钾助溶，增大了甲苯磺酸妥舒沙星在水中的溶解度，通过处方、工艺的筛选优化，解决了现有技术中滴眼液溶解度低及稳定性差的问题。

本发明采用的技术方案是：