[发明专利]用于心血管支架的内皮细胞选择性复合涂层材料及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于心血管支架的内皮细胞选择性复合涂层材料及其制备方法，所属技术领域为材料、生物、物理、化学等学科的交叉学科领域。

背景技术

药物洗脱支架的广泛使用，为高效、微创地治疗心血管疾病提供了良好的手段。然而药物洗脱支架自身携带的药物在治疗由平滑肌细胞过度增生引起的再狭窄的同时，它们也会降低内皮细胞的迁移与增殖能力，使血管内皮层遭到破坏，增加了晚期血栓的风险。由药物非选择性抑制效应引起的内皮化延迟和晚期血栓依然是制约其应用的关键问题。为了解决这一关键问题，人们进行了一系列尝试。

血管内皮化程度与支架植入后血管再狭窄有着密切的联系，因此基于内皮化的研究已经成为心血管植入材料预防再狭窄的新策略。由于人体内细胞环境的多样性，如何构建具有内皮细胞选择性的功能界面，是实现支架表面血管内皮原位再生的关键科学问题。通过功能界面材料实现生物活性分子的固定，原位增强内皮细胞的选择性黏附和竞争性生长，实现血管内皮在植入部位的原位快速愈合，是解决心血管植入材料生物相容性的重要途径之一。将生物活性分子的内皮选择性与雷帕霉素药物的抗增生性能结合起来，可以构建一种新型的复合功能涂层。这种兼具药物洗脱支架和原位内皮化支架优势的新型功能涂层可以同时发挥药物洗脱支架的抗再狭窄作用以及内皮化支架的促进原位内皮化作用。与传统的药物洗脱支架相比，这种方法可以在体内迅速原位捕获循环血液中的内皮细胞，形成快速内皮化的过程；同时抑制平滑肌细胞的生长，避免了血栓、再狭窄等不良反应的产生。

发明内容

本发明的目的是克服现有药物洗脱支架技术的不足，提供一种用于心血管支架的内皮细胞选择性复合涂层材料及其制备方法。

用于心血管支架的内皮细胞选择性复合涂层材料包括载药的聚合物基底层和固定生物活性分子的聚合物外层；所述的载药聚合物基底层由二元聚合物与药物组成，其中二元聚合物由含细胞膜仿生结构的生物相容性单体和含疏水功能基团的可聚合单体通过自由基共聚得到；所述的固定生物活性分子的聚合物外层由三元共聚物与生物活性分子组成，其中三元共聚物由含细胞膜仿生结构的生物相容性单体、含疏水功能基团的可聚合单体、以及含可反应活性功能基团的可聚合单体通过自由基共聚合得到；

所述的基底层中所载药物包括西罗莫司、依维莫司、派尔莫司、佐他莫司、他克莫司、吡美莫司、紫杉醇，单体结构如下：

所述的外层中所结合的生物活性分子包括含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列的RGD多肽，含精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-缬氨酸序列的REDV多肽，含环精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列的cRGD环肽，CD34抗体，CD133抗体。

所述的基底层二元聚合物中所含细胞膜仿生结构的生物相容性单体选自如下单体：

其中

所述的基底层二元聚合物中含疏水功能基团的可聚合单体如下：

其中

所述的外层三元共聚物中所含细胞膜仿生结构的生物相容性单体选自如下单体：

其中

所述的外层三元共聚物中所含疏水功能基团的可聚合单体如下：

其中

所述的外层三元共聚物中所含可反应活性功能基团的可聚合单体如下：

其中R＝H，CH₃

n＝1～10

用于心血管支架的内皮细胞选择性复合涂层材料的制备方法，包括基底层的制备方法和外层的制备方法，其中，

基底层的制备方法的步骤如下：

1)将质量比为1∶0.1～1∶10的细胞膜仿生结构的生物相容性单体和含疏水功能基团的可聚合单体溶解在10～100mL溶剂中，获得溶液A，其中溶剂为甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜、氯仿、二氯甲烷、异丙醇、乙醇或甲醇；

2)将细胞膜仿生结构的生物相容性单体和含疏水功能基团的可聚合单体总质量的0.2％～2％的自由基引发剂偶氮二异丁腈，加入到溶液A中，得到溶液B；

3)用氮气或者氩气对溶液B除氧5～30分钟，加热到50～90度，反应6～48小时；

4)减压除溶剂，冰乙醚或冰甲醇沉析2～3次，得到心血管支架基底层聚合物；

5)将质量比1∶0.1～1∶10的心血管支架基底层聚合物与药物溶于四氢呋喃溶剂中，配置成质量百分比浓度为0.01～5％的溶液，超声处理，得到溶解均匀的溶液C；

6)将聚四氟乙烯底膜、聚对苯二甲酸乙二醇酯底膜、不锈钢基底膜或不锈钢心血管支架依次用丙酮、甲醇、三蒸水超声预处理10～30分钟；或者用体积比为7∶3的浓硫酸和双氧水热预处理30～60分钟，三蒸水冲洗；