[发明专利]一种米诺膦酸中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及米诺膦酸中间体2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸(I)的制备方法。

背景技术

米诺膦酸为第三代氮杂芳基双膦酸盐衍生物，其化学名为[1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)亚乙基]双膦酸一水合物，其抗骨吸收活性较帕米膦酸钠高100～1000倍，且能拮抗骨髓瘤和肿瘤引起的骨质溶解作用。临床用于治疗骨质疏松症。其化学结构如下：

文献报道的米诺膦酸的合成方法较多：

方法一：中国医药工业杂志2004，35(4)：193-194及文献J Med.Chem，1969，12(1)：122-126公开的合成方法如下：

该方法以2-咪唑并[1，2-a]吡啶为原料，与多聚甲醛和二甲胺盐酸盐进行曼尼希反应得到3-[(N，N-二甲胺基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶，与溴乙烷反应形成季铵盐，再与氰化钠反应得到3-氰乙基咪唑并[1，2-a]吡啶，再在碱性条件下水解得到2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸(I)。此方法用到了剧毒的氰化钠，环境不友好，同时副反应较多，生成的产品较难纯化，反应步骤多，操作繁琐，不适合工业化生产。

方法二：文献Chem Pharm Bull 1998，46(11)：1703的工艺路线为：

该方法通过原料2-氨基吡啶与4-溴乙酰乙酸乙酯环合后经水解得到2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸(I)，再经双磷酸化得到米诺膦酸。此方法原料4-溴乙酰乙酸乙酯不稳定，制备时需要用到大量的溴，环境污染大，产物中以中间体(I)的同分异构体副产物(IV)居多，分离困难。

方法三：杨利民，一种高纯度米诺膦酸及其制备方法，CN101531681A(2009-09-16)的工艺路线为：

该方法采用丁二酸单乙酯酰氯为原料，经还原、溴代，然后与2-氨基吡啶环化，经水解得到中间体(I)。此方法需要-80℃低温反应，溶剂量大，溴代产率低，不适宜工业化生产。

上述三种制备方法均存在不同程度的不足，但工艺中都使用了关键中间体I，因此，寻找一种能够安全且容易控制的合成中间体I的方法十分必要。

发明内容

本发明公开了一种操作简单、后处理方便、成本低、收率较高的制备米诺膦酸中间体(I)的方法。

本发明的中间体(I)的制备方法包括：将3-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(II)与丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯缩合得到2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)丙二酸二乙酯(III)，III水解脱羧得到(I)。反应式如下：

其中R代表甲基或乙基；

碱是甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢氧化钠或氢氧化钾；

酸是10％～37％盐酸、10％～49％氢溴酸或10％～80％硫酸，本发明的百分比均为重量百分比。

其中由II制备III的反应溶剂优选无水乙醇或无水甲醇。更优选无水乙醇。

由III制备I的反应温度优选50℃～130℃。更优选100℃～120℃。

酸优选30％～37％的盐酸。

R代表优选乙基。碱最优选乙醇钠。

其中II与丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯摩尔比为1∶1～1∶2，最优选为1∶1.3。

本发明方法还进一步包括用甲醇精制。

更优选的制备方法如下：

将II与丙二酸乙酯在乙醇钠存在下，于无水乙醇中反应，生成2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)丙二酸二乙酯(III)，III在37％盐酸中水解得到2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸(I)粗品，产品用甲醇重结晶得到精品。

本发明原料易得，原料价廉易得，反应步骤少，操作简单，产品质量优，成本较低，适合工业化生产，收率达53.9％。

具体实施方式

实施例1

2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)丙二酸二乙酯(III)的制备

将50ml丙二酸二乙酯用1L无水乙醇溶解，加入30g乙醇钠室温搅拌反应2h，加入3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶(II)50g，回流反应4h。将反应液倒入大量冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，60℃鼓风干燥得黄色固体58g，收率82.8％。2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸(I)的制备