[发明专利]与GLP-1和肠促胰岛素类似物(exendin)有关的发明

说明书

本申请是2005年8月26日提交的申请号为200580029760.4，发明名称为“与GLP-1和肠促胰岛素类似物(exendin)有关的发明”申请的分案申请。

发明领域描述及简介

在定位胃肠胰腺神经内分泌肿瘤时，生长激素释放抑制因子受体闪烁照相法(SRS)是除了超声之外最重要的诊断方法。其原理是在被肿瘤细胞吸收的放射性标记的肽的帮助下，对肿瘤进行特异性描绘。然后在伽马射线照相机的帮助下，肿瘤组织中放射性的积累可以被目视证实。当一种类型的肿瘤具有一种用于SRS、例如用于生长激素释放抑制因子类似物的必需受体时，这些肿瘤的证实是没有问题的。但是，如果相应的受体不表达，它们就避开了闪烁照相法的证实。除了定位诊断之外，放射性标记的肽也可以用于治疗肿瘤的方法，其中人们可以通过用适当的放射性核素(α-orβ-粒子发射体)标记生长激素释放抑制因子类似物例如来执行特异性的受体指导的放射性肽疗法。由于相应的放射性核素被肽结合的方式(例如通过与以前结合到该肽上的金属螯合剂形成复合物)使得它们事实上被肿瘤细胞吸收而且不再能够被释放，因此在肿瘤组织中导致了高特异性的积累。

但是，一系列的神经内分泌肿瘤(NET)、其中包括胰岛瘤和小细胞支气管癌，不能表达使用生长激素释放抑制因子类似物进行SRS或放射性肽疗法所必需的生长激素释放抑制因子受体亚型。具体来说，有显著比例的胰岛瘤不能通过闪烁照相法诊断来检测。在小细胞支气管癌中SRS也不算适合的方法，因为尽管原发的肿瘤通常可以被看到，但肿瘤的转移由于失去了受体的表达而不能被显示。因此，对于放射性肽疗法这种代表了一种有趣的附加或替代疗法的方法来说，治疗这些肿瘤是难以达成的。因此就需要适合的肽，它们能够被上述的肿瘤吸收。

肠促胰岛素激素类胰高血糖素肽-1(GLP-1)以及其类似物exendin-3和exendin-4(来自美洲大毒蜥蜴Heloderma horridum和Heloderma suspectum的唾液)，是胰岛瘤和小细胞支气管癌以及许多其它种类的肿瘤为其表达受体的肽。胰岛瘤起源于胰腺的Langerhans岛中产生胰岛素的β-细胞，其中GLP-1以及exendin-3和exendin-4引发饭后的胰岛素分泌。

现有技术状态

为了在闪烁照相法中使用类胰高血糖素肽-1(GLP-1)，需要对肽进行标记。其方法以及用放射性核素标记蛋白的方法对于本技术领域的专业人员来说是熟知的，在大量的专利申请(例如DE 690 18 226 T2)和科学出版物中有记录。那里描述的用于诊断成像和在病理组织中交换治疗有效分子的肽通常通过肽中的氨基插入到N末端。同时，考虑到稳定性必须对肽进行进一步修饰。

例如，用在US 2003/0232761A1中的GLP-1及其衍生物GLP-1(7-37)在N末端用一个氨基修饰。因此，GLP-1的N末端不再能够与GLP-1受体键合，所以这些肽中的受体结合和内化都不够充分。因此后者不适合用于胰岛瘤和小细胞支气管癌的放射性肽疗法。正如经验所示，突变、例如GLP-1以及exendin-3或exendin-4的肽序列中氨基酸的取代、以及它们通过治疗分子或信号分子进行的可能修饰，经常引起肽结构的损坏，阻碍了与受体的任何进一步键合。

目前尚不知道其它修饰GLP-1而不影响N末端的方法。此外，尚不知道适合用于胰岛瘤和小细胞支气管癌的放射性疗法的GLP-1衍生物，无论是标记的还是未标记的。

任务

因此，目前本发明的任务是消除现有技术状态中的缺陷，制造可以被标记并在带有该标记时仍能够与GLP-1受体键合的肽，该肽可以用于生产诊断和治疗疾病的药剂，在所述疾病中GLP-1受体的表达发挥作用的。

任务的解决方案

该任务基于本发明的权利要求、通过GLP-1、exendin-3和exendin-4的肽衍生物得到了解决，这些衍生物在C末端被氨基修饰，并通过GLP-1受体的N末端成键，以及GLP-1与exendin-3和exendin-4的嵌合肽。这些肽衍生物以及嵌合肽将是未标记的或标记的，以便用于生产良性或恶性疾病的诊断和治疗的药剂，用于其中GLP-1受体的表达发挥作用。

通过这些GLP-1、exendin-3和exendin-4的衍生物以及GLP-1、exendin-3或exendin-4的嵌合肽，产生了用于闪烁照相法应用的手段，它将被用于表达GLP-1受体的肿瘤的诊断和治疗，包括NET(特别是胰岛瘤)和小细胞支气管癌。