[发明专利]一种脱氢蟾蜍色胺干粉吸入剂及其制备方法、应用

说明书

技术领域：

本发明涉及干粉吸入剂，具体的说是脱氢蟾蜍色胺制成的干粉吸入剂、所述干粉吸入剂的制备方法和在制备治疗肺部肿瘤药物中的应用。

背景技术：

蟾皮为蟾蜍科动物中华大蟾蜍Bufobufo gargarizans Cantor的干燥皮，具有清热解毒、利水消胀之功效。蟾皮水溶性部位主要含有脱氢蟾蜍色胺、N-苯基-乙萘胺、氨基酸类化合物，其中脱氢蟾蜍色胺为吲哚碱类物质，是其主要成分，分子式为C₁₂H₁₄N₂O，体外抗肿瘤试验表明脱氢蟾蜍色胺具有较高的肿瘤抑制活性。以蟾皮中水溶性成分为主开发的药品已有多个上市，目前华蟾素注射剂、口服液、片剂已应用于临床，对肝癌、肺癌、胃癌等具有较好的疗效。尤其是华蟾素注射液，是从中华大蟾蜍皮经加工制成的水溶性制剂，治疗原发性肝癌和中晚期肺癌分别获得44％和56％的综合有效率，瘤体缩小率分别为10％和16％，且对化疗和放疗具有协同作用。但针剂需要在医院内使用，给药方式昂贵，病人顺应性差，难以进行长期治疗。此外，华蟾素注射液临床虽然不良反应较少，但仍存在静脉滴注会出现局部静脉反应，引起滴注静脉收缩痉挛而致疼痛，长期刺激致静脉非特异性炎症；皮肤反应，主要表现为荨麻疹和皮肤水疱样损害；其次，少部分患者出现早搏、窦性心动过缓、窦性心动过速、房室传导阻滞等心血管系统反应，可能是华蟾素中少量的蟾毒配基所产生的心脏毒性引起的。而华蟾素口服制剂需经过肝脏的首过效应，起效慢，制剂生物利用度较低。脱氢蟾蜍色胺是华蟾素注射剂和口服制剂中的有效成分之一，但在注射剂和口服制剂中的含量较低；且上述制剂不能直接作用于病灶部位，不能将其对肿瘤的抑制作用发挥到最大。

肺泡壁是由单层细胞组成，具有极大的表面积，使得药物分子极易进入血液，因此肺吸入给药具有起效快、不良反应小等诸多优点。肺吸入给药中干粉吸入剂(drypowder inhalers，DPIs)不使用抛射剂和溶剂，靠患者自主呼吸产生的气流使药物粉末雾化，进而使药物粉末传递到肺部，具有应用方便、吸收迅速、无肝脏首过、速释、靶向定位和毒副作用小的特点，并且可以提高病人顺应性，特别适用于原需进行长期注射治疗的病人，是一种新型的给药系统。

肺癌的发病率在全世界范围内正在迅速上升，已经成为第一癌症杀手。目前的抗肿瘤药物大多数都是注射给药，这种全身给药方式不利于药物蓄积于肿瘤部位，不良反应增多，导致药物的疗效降低。

采用定位给药将抗肿瘤药物运送到人体的肿瘤病患部位，使药物在病患部位的浓度提高，对降低药物的毒副作用、提高药物的治疗效果具有重大的临床应用价值。采用经肺给药方式的吸入剂可将脱氢蟾蜍色胺直接作用于肺癌的病灶，有利于提高脱氢蟾蜍色胺对肺癌的疗效并降低其对正常组织的毒副作用。目前未见有具有抗肺部肿瘤作用的脱氢蟾蜍色胺干粉吸入剂的研究报道。

发明内容：

发明目的：本发明的一个目的是提供脱氢蟾蜍色胺的肺部干粉吸入制剂及其制备方法。本发明的另一个目的是提供本发明所述干粉吸入剂在制备治疗肺部肿瘤药物中的应用。

针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

一种脱氢蟾蜍色胺干粉吸入剂，其特征在于它是由脱氢蟾蜍色胺与医学上可接受的辅料组成，脱氢蟾蜍色胺与所述的辅料的质量比为1∶0.02-1∶100。

所述的脱氢蟾蜍色胺干粉吸入剂，其特征在于它是由脱氢蟾蜍色胺加入辅料制成的吸入用粉末，粉末的粒径以D₅₀计在0.5-1000微米之间。

所述的辅料选用糖、醇、氨基酸、磷脂、表面活性物质、环糊精、可生物降解的高分子物质、硬脂酸镁、硬脂酸、硬酯富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种混合物。

所述的糖，可选用半乳糖、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、海藻糖、棉子糖中的一种或几种混合物；所述的醇，可选用甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇中的一种或几种混合物；所述的氨基酸，可选用甘氨酸、门冬氨酸、丙氨酸、色氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、胱氨酸、赖氨酸、脯氨酸、精氨酸中的一种或几种；所述的磷脂，可选用大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、合成磷脂中的一种或几种；所述的表面活性物质，可选用肺源性表面活性物质如二棕榈酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、胆固醇中的一种或几种混合物；所述的高分子物质，可选用符合安全要求的高分子，优选可生物降解的高分子物质例如白蛋白、淀粉、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚乙二醇、泊洛沙姆、透明质酸、透明质酸钠、海藻酸钠中的一种或几种混合物。