[发明专利]美普他酚及其类似物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及美普他酚及其类似物的制备方法，具体涉及将1-烷基-3-烷基-3-取代的苯基-六氢-1H-氮杂卓-2-酮类化合物还原为1-烷基-3-烷基-3-取代苯基-六氢-1H-氮杂卓类化合物的方法，它克服了传统的四氢铝锂还原法在生产中易着火、易爆炸的缺陷。

背景技术

1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓通用名为美普他酚(Meptazinol)，临床上用其盐酸盐，86年在英国首次上市，商品名为Meptid(Wyeth.UK)以及Meptid(Ger)和Meptidol(Aust)，98年被英国药典收载，是一种强效镇痛剂，用于治疗中、重度疼痛。已报道的专利基本都不可避免地要经历四氢铝锂还原酰胺羰基为亚甲基的反应过程(US4197241、GB1285025、US4197239、CN1562975)：

此还原反应的原料为制备美普他酚的关键中间体，经一种活性很高的还原剂四氢铝锂还原，能高效地将其酰胺羰基还原为亚甲基，副反应少，转化率接近100％。但四氢铝锂在空气中特别是潮湿空气中暴露易引起燃烧，生产中加料操作不可避免使四氢铝锂接触空气，这给生产操作带来很大的安全隐患。其次，四氢铝锂还原反应的后处理费时，淬灭操作必须进行得很慢以保证安全。四氢铝锂的这些缺点使得美普他酚的生产难以实现规模化。

发明内容

针对以上问题，发明人通过大量的实验摸索，发现了本发明中的制备方法。具体地，

本发明一个方面涉及一种由通式(2)化合物制备通式(1)化合物的方法，

其中，R¹和R²各自独立地选自H原子、低级烷基、低级烷氧烷基和芳烷基；R³选自H原子、羟基、低级烷氧基、苄氧基和低级酰氧基；

所述的还原剂选自二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(红铝)、硼氢化钠、三氟化硼-乙醚、三氟化硼乙醚-硼氢化钠、三氟化硼和硼烷-二甲硫醚中的一种或数种。

根据本发明的方法，在还原反应中还需要加入反应溶剂，所述反应溶剂选自结构为R-O-R’的醚类或环醚类、甲苯、二甲苯，R和R’各自独立地选自低级烷基、芳基、芳基取代的低级烷基，环醚类碳链为低级烷基，优选甲基叔丁基醚或四氢呋喃。

在本发明的实施方案中，所述还原剂为二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠，将其制成含70％二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠的甲苯溶液，即红铝溶液。

在本发明的具体实施方案中，其中红铝与式(2)化合物的理论摩尔比应为2，在实际反应中原料红铝与式(2)化合物的摩尔比为2.2-10，优选2.5-5。此还原反应优选在反应溶剂的回流温度下进行。

在本发明的具体实施方案中，

若采用甲基叔丁基醚为反应溶剂则反应温度在30-60℃之间，优选50-60℃；反应时间6-40小时，优选7-15小时；

若以四氢呋喃作反应溶剂，则反应温度为50-70℃，反应时间6-30小时，优选7-15小时。

在本发明的具体实施方案中，还原反应结束后用氯化铵水溶液分解红铝，氯化铵溶液可以是0-31％，优选27％，即20℃下的饱和氯化铵，消耗饱和氯化铵的体积是红铝总体积的0.1-3.0倍，优选0.4-0.75倍；

将上述反应后的溶液过滤，过滤后的滤饼需用溶剂洗涤，此溶剂选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲苯、丙酮、甲醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯和乙醚，优选甲基叔丁基醚或四氢呋喃。

在本发明的另一个实施方案中，所述还原剂为三氟化硼乙醚-硼氢化钠，其中

三氟化硼乙醚与式(2)化合物的摩尔比为1-8，优选3-6，硼氢化钠与式(2)化合物的摩尔比为0.5-8，优选1-4；

此还原反应优选在反应溶剂的回流温度下进行。

在本发明的具体实施方案中，若采用甲基叔丁基醚为溶剂，则反应温度在30-60℃之间，优选50-60℃，反应时间0.5-20小时，优选1-5小时；

若以四氢呋喃作溶剂，则反应温度为50-70℃，反应时间0.5-20小时，优选1-5小时；

在本发明的具体实施方案中，还原反应结束后除去溶剂，剩余物用乙醇溶解，加过量盐酸，加热回流0.1-10小时，优选1-2小时。

在本发明的另一个实施方案中，所述还原剂为硼烷-二甲硫醚，

硼烷-二甲硫醚与式(2)化合物的摩尔比为2-15，优选5-10；