[发明专利]1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光学异构体、其衍生物和盐及其制备方法和用途

权利要求书

1.1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光学异构体，其特征在于由以下结构通式(R)-I或式(S)-I表示：

式中R1’，R2’的取代基为氢。

2.根据权利要求1所述的1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光学异构体，其特征在于：包括有式II或式III所述的中间体：

3.根据权利要求1所述的1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光学异构体的衍生物，其特征在于：由结构通式(R)-I或式(S)-I表述的游离碱或者盐，式中R1’，R2’的取代基为烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基或卤素，式中R的取代基为卤素、烷氧基或烷基。

4.根据权利要求3所述的1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光学异构体的衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)将4-羟基吲哚衍生物和R-对甲苯磺酸缩水甘油酯或S-对甲苯磺酸缩水甘油酯(摩尔比1∶1.2)在DMF中，在氢化钠及氮气保护下，室温反应5-10小时，加水终止反应；用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤3次，用无水MgSO4干燥，回收溶剂后得到前述式II表示的环氧中间体R或S构型的光学异构体；

2)将前述式II表示的的R或S构型的光学异构体与各取代芳基哌嗪III在极性质子性溶剂中回流反应，回收溶剂，提纯，重结晶，得到权利要求1所述式(R)-I或式(S)-I表示的1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光学异构体的衍生物。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤2)中的芳基哌嗪的制备方法包括以下步骤：

a.二(2-氯乙基)胺盐酸盐和取代苯胺在正丁醇中回流反应24小时，加入碳酸钾，再回流反应48小时，过滤，冷却，95％乙醇重结晶，得到芳基哌嗪盐酸盐；

b.将芳基哌嗪盐酸盐溶于水，调节pH值至13-14，搅拌，萃取，洗涤有机相，干燥，得到前述式III表示的游离的芳基哌嗪。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤1)所述的R-或S-对甲苯磺酰缩水甘油酯与4-羟基吲哚衍生物的反应中所述的碱性环境由强碱提供，终止反应前加水量为20-120mL，所述的萃取每次用量100-200mL，乙酸乙酯共萃取3次，所述的有机层用饱和食盐水洗涤，所述的干燥采用无水硫酸钠，所述的提纯采用硅胶柱层析，以体积比10∶1-6∶1石油醚-乙酸乙酯为洗脱液；步骤2)所述的极性质子溶剂是异丙醇或乙醇，所述的回流反应时间是4～10小时，所述的提纯采用硅胶柱层析，以体积比4∶1-2∶1石油醚-乙酸乙酯为洗脱液所述重结晶用无水乙醇重结晶。

7.如权利要求1所述的1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光学异构体的衍生物的用途，其特征是：制成由下述式(R)-IV或式(S)-IV表示的权利要求1所述化合物的盐：

其中HX为生理上可接受的无机酸或有机酸。

8.如权利要求7的1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光学异构体的衍生物的用途，其特征是：所述的盐是氢溴酸盐、氢碘酸盐、盐酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐或乳酸盐。

9.如权利要求7的1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光学异构体的衍生物的用途，其特征是：用于制备治疗前列腺增生、下尿路梗阻、高血压的药物或所述药物组合物中的应用。