[发明专利]一种2-乙氧基萘甲酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种2-乙氧基萘甲酸的合成方法，该化合物的主要用途是作为合成半合成抗生素萘夫西林钠的中间体。

背景技术

2-乙氧基萘甲酸的唯一用途是作为半合成抗生素萘夫西林钠的中间体，因萘夫西林钠国内仅有一家生产,因此国内有关2-乙氧基萘甲酸的制备方法和工业化生产厂家较少。

有关2-乙氧基萘甲酸制备方法的文献报道较少，国内报道的2-乙氧基萘甲酸制备方法有三步：第一步是以β-萘酚为起始原料，与过量的乙醇在硫酸作用下反应合成2-乙氧基萘，此方法反应温度高、反应时间长，易导致较多的副反应，原料消耗量大、废水排放量大；第二步是2-乙氧基萘与二甲基甲酰胺-三氯氧磷在80-100℃进行甲醛化反应合成2-乙氧基萘甲醛，反应温度高，有大量的废酸水产生；第三步是在过量碳酸钠-水-丙酮介质中以高锰酸钾为氧化剂，进行氧化反应制备2-乙氧基萘甲酸，此步骤的缺点是产生的二氧化锰与没有消耗的碳酸钠等固体杂质粘稠状混在一起，造成后处理繁琐，副产物回收困难，增加了工业废料的排放量，加重了环境污染；而且反应得到的2-乙氧基萘甲酸还需要在乙醇中重结晶才能得到质量合格的目标产物，导致收率低（约70%左右），生产成本增加。

CN 101781315A“一种萘夫西林钠一水合物的合成方法”报道是采用2-羟基-1-萘甲酸为起始原料，滴加硫酸二乙酯或溴乙烷作为乙基化试剂，再水解两步反应合成2-乙氧基萘甲酸。然而硫酸二乙酯有剧毒，同时还用到沸点较低的乙醚和溴乙烷，不便于工业应用，且制备得到纯度不高的褐色粉末状中间体2-乙氧基萘甲酸，直接影响到下道工序的反应。

发明内容

本发明的目的是提供一种生产过程简单，环境友好，质量优良的2-乙氧基萘甲酸的合成方法。

本发明2-乙氧基萘甲酸的合成方法包括以下步骤：

1）将2-乙氧基萘溶解在丙酮中，在催化剂盐酸存在下与1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲反应制备1-溴-2-乙氧基萘；

2）在无水条件和氮气保护下，将1-溴-2-乙氧基萘的有机溶剂滴加入镁粉的有机溶剂中，回流反应2-3小时制得格氏试剂；

3）向步骤2）的格氏试剂中通入足量干燥的二氧化碳气体进行格氏反应，最后将反应液通入酸性水溶液中水解得到2-乙氧基萘甲酸。

上述制备方法中，步骤1）中反应物料的摩尔比为2-乙氧基萘︰1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲︰盐酸＝1︰0.5-0.6︰0.005-0.01，步骤2）中1-溴-2-乙氧基萘与镁的摩尔比为1︰1.0-1.2。

上述制备方法中，所述的有机溶剂是2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃。

本发明2-乙氧基萘甲酸的合成方法具体包括以下步骤：

1）将2-乙氧基萘溶解在为其重量5-8倍的溶剂丙酮中，在催化剂盐酸存在下，按照2-乙氧基萘︰1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲︰盐酸＝1︰0.5-0.6︰0.005-0.01的摩尔比与1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲反应5-15min，制备1-溴-2-乙氧基萘；

2）在无水条件和氮气保护下，将1-溴-2-乙氧基萘的有机溶剂滴加入镁粉的有机溶剂中，回流反应2-3小时，制得格氏试剂；

3）在-10-10℃温度下，向步骤2）的格氏试剂中通入足量干燥的二氧化碳气体进行格氏反应，最后将反应液通入0.4-1.0wt%的酸性水溶液中水解得到2-乙氧基萘甲酸。

进一步地，本发明在步骤2）制备格氏试剂时还加入引发剂，所述的引发剂是碘或1,2-溴乙烷。

本发明使用市场供应充足、价格低廉的2-乙氧基萘为起始原料, 经溴化、格氏反应两步制得白色结晶中间体2-乙氧基萘甲酸，其优点是：第一步使用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲进行溴代反应，稳定性好，易贮存，含溴量大，反应活性强，比常用的溴化剂溴素毒性低，便于工业化生产，环境污染小，是优良的工业用溴化剂；第二步通过格氏反应制备2-乙氧基萘甲酸，质量优（HPLC法测定含量95%以上），无需重结晶，反应收率高（达80%以上），且割除了固体副产物发粘难处理，环保不达标等弊端，符合清洁生产和绿色环保的科学理念，同时还缩短了工序，降低可生产成本。

具体实施方式

实施例1。