[发明专利]含异噁唑杂环的2-甲基苯并呋喃类衍生物及制备与应用

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种含异噁唑杂环的2-甲基苯并呋喃类衍生物及其制备与应用。

(二)背景技术

组合化学产生于20世纪80年代，到了二十世纪90年代，由于世界制药业的迅猛发展，从而加大了新药开发和高通量筛选(high-throughput screening)的压力，如何以更高的效率来合成有机分子以供筛选成为问题的关键，正是在这样的背景下，组合化学得到了空前的快速发展。固相有机合成(SPOS，solid phase organic synthesis)是合成组合化合物库的核心技术。自1963年美国化学家Merrifield提出固相合成以来(Merrifield，R.B.J.Am.Chem.Soc.，1963，85(14)，2149-2154.)，SPOS很快被应用到药物合成中。

单胺氧化酶(monoamine oxidase)为催化单胺氧化脱氨反应的酶。缩写MAO，也有称为含黄素胺氧化酶的，可使儿茶胺类神经递质失活的酶，可用作抗抑郁征药物。

现有单胺氧化酶抑制剂主要是某些肼类和非肼类化合物，它们抑制单胺氧化酶，表现出抗抑郁作用，包括肼类的苯乙肼、异羧肼、尼拉米，非肼类的反苯环丙胺等。该类药物通过抑制单胺氧化酶，减少儿茶酚胺的代谢失活，促使突触部位的儿茶酚胺含量增多，产生抗抑郁作用，并有降压作用。但是这类药物除抑制单胺氧化酶，对肝脏的药物代谢酶也有抑制作用，副作用较多，可产生中枢兴奋，诱使精神病发作，有肝脏毒性，引起体位性低血压。因此有必要筛选新的单胺氧化酶抑制剂，以替代现有的抗抑郁药物。

苯并呋喃类化合物是天然产物中常见的结构成分之一，具有多种重要的生理活性。列如，激动雌激素受体亚型，拮抗甲状腺素受体和H3受体，抑制组蛋白去乙酰化酶等等，他们在防治帕金森病，骨质疏松症，阿尔茨海默病，心律失常以及肿瘤等方面起到显著的作用。苯并呋喃类化合物的合成报道很多，例如，Tetrahedron，2006，62：45844589、Bioorganic&Medicinal Chemistry，1999，7：1131-1139、Tetrahedron Letters，2007，48：85 88、J.Org.Chem.1993，58：1349-1354、T.L.2007，48：85。然而，这些方法要迅速方便的合成具有苯并呋喃母体结构的不同化合物，却是费时的，也是不可能的。因此，一直以来人们一直在寻找建立该类化合物的分子库，从而系统的进行生物活性的筛选。

本发明采用固相有机合成方法，从硒作为固相载体的链接(Linker)的硒溴树脂出发，通过多步与过量小分子的固相反应，然后将这个负载物从硒树脂切割下来，得到一系列苯并呋喃化合物，经检测具有单胺氧化酶抑制活性。

(三)发明内容

本发明目的是提供一种含异噁唑杂环的2-甲基苯并呋喃类衍生物及其制备方法，以及该类化合物在单胺氧化酶(MAO)抑制剂药物中的应用，该类化合物对单胺氧化酶具有显著的抑制作用，该类化合物合成工艺简单，易于产业化。

本发明采用的技术方案是：

一种式(I)所示含异噁唑杂环的2-甲基苯并呋喃类衍生物：

式(I)中，R¹为取代苯基；所述取代苯基的取代基为：H、羟基、卤素、硝基、C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基或吡啶；

R²、R⁴各自独立为苯甲酰基或取代苯甲酰基，所述取代苯甲酰基的取代基为：卤素、硝基、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基；

R³为H、羟基、卤素、硝基或C1～C3的烷基。

所述的含异噁唑杂环的2-甲基苯并呋喃类衍生物优选为：R¹为取代苯基；所述取代苯基的取代基为：H、卤素、甲基或甲氧基；R²、R⁴各自独立为苯甲酰基；R³为H。

更进一步，所述的含异噁唑杂环的2-甲基苯并呋喃类衍生物优选为下列之一：