[发明专利]一种2,3-二氢苯并呋喃类衍生物及其制备与应用

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种含有机硒和五元氮杂环的2，3-二氢苯并呋喃衍生物，特别涉及一种2-苯硒基甲基2，3-二氢苯并呋喃衍生物及其制备与应用。 

(二)背景技术

单胺氧化酶(monoamine oxidase)为催化单胺氧化脱氨反应的酶。缩写MAO，也有称为含黄素胺氧化酶的，它能促进胺类底物氧化成相应的亚胺，亚胺再水解成醛类产物。这些酶在中枢神经系统中起着重要作用，维持神经末梢传递的动态平衡，如多巴胺和血液中的复合胺还有外围的食物和药品代谢产生的胺。很多神经性和精神性疾病产生跟MAO水平改变有关，经研究表明，MAO活性增高、功能增强，会导致多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺等分解、代谢失活的增加，因而会导致多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺的功能降低，使中脑边缘系统、网状结构和低位脑干的中线区的神经元功能失调，从而出现抑郁症状。单胺氧化酶抑制剂的作用在于抑制单胺类递质去甲肾上腺素、52羟色胺等的代谢失活而达到抗抑郁的目的。 

现有单胺氧化酶抑制剂主要是某些肼类和非肼类化合物，它们抑制单胺氧化酶，表现出抗抑郁作用，包括肼类的苯乙肼、异羧肼、尼拉米，非肼类的反苯环丙胺等。该类药物通过抑制单胺氧化酶，减少儿茶酚胺的代谢失活，促使突触部位的儿茶酚胺含量增多，产生抗抑郁作用，并有降压作用。但是这类药物除抑制单胺氧化酶，对肝脏的药物代谢酶也有抑制作用，副作用较多，可产生中枢兴奋，诱使精神病发作，有肝脏毒性，引起体位性低血压。因此有必要筛选新的单胺氧化酶抑制剂，以替代现有的抗抑郁药物。 

苯并呋喃类化合物是天然产物中常见的结构成分之一，具有多种重要的生理活性，例如，激动雌激素受体亚型，拮抗甲状腺素受体和H3受体，抑制组蛋白去乙酰化酶等等，他们在防治帕金森病，骨质疏松症，阿尔茨海默病，心律失常以及肿瘤等方面起到显著的作用。一直以来人们都在寻找建立该类化合物的分子库，从而系统地进行生物活性的筛选。本发明通过苯基硒溴与邻烯丙基苯类化合物发生分子内硒亲电加成关环反应，后通过多步修饰反应高收率地制备了一类新的2-苯硒基甲基2，3-二氢苯并呋喃类化合物，组建了一个该类化合物的小型分子库，该库中的化合物是一种具有显著抑制单胺氧化酶活性的抑制剂药物，为抗抑郁、抗帕金森等新药筛选提供了研究基础。 

(三)发明内容

本发明目的是提供一种2，3-二氢苯并呋喃类衍生物及其制备方法，以及该类化合物在单胺氧化酶(MAO)抑制剂药物中的应用，该类化合物对单胺氧化酶具有显著的抑制作用，该类化合物合成工艺简单，易于产业化。 

本发明采用的技术方案是： 

一种式(I)所示的2，3-二氢苯并呋喃类衍生物： 

式(I)中，R¹为下列基团之一： 

其中，R⁵、R⁶各自独立为取代苯基；所述取代苯基的取代基为：H、羟基、卤素、硝基、C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基或吡啶； 

R²、R⁴各自独立为苯甲酰基或取代苯甲酰基，所述取代苯甲酰基的 取代基为：卤素、硝基、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基； 

R³为H、羟基、卤素、硝基或C1～C3的烷基。 

所述的2，3-二氢苯并呋喃类衍生物，R¹为下列基团之一： 

其中，R⁵、R⁶各自独立为取代苯基；所述取代苯基的取代基为：H、羟基、F、Cl、Br、I、硝基、甲基、甲氧基或吡啶；

R²、R⁴各自独立为苯甲酰基； 

R³为H。 

进一步，所述的2，3-二氢苯并呋喃类衍生物优选为下列之一： 

一种制备所述的式(I)所示的化合物的中间体为： 

所述的中间体按如下方法制备： 

在氮气气氛下，将化合物(II-2)溶于100mL三氯甲烷中，加入苯基硒溴(II-1)、三乙胺，回流反应5小时，TLC检测化合物(II-2)点消失，反应完全，加入100mL饱和食盐水分层，有机相用水洗80mL×3，加入无水硫酸镁干燥，浓缩，用石油醚和二氯甲烷(100∶1)重结晶，2-苯硒基甲基-4-羟基-5，7-二苯甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃(II)