[发明专利]一种N,N-二异丙基乙二胺的合成方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种医药中间体的合成，特别涉及一种N，N-二异丙基乙二胺的合成方法。 

(二)背景技术

N，N-二异丙基乙二胺是合成普拉西坦等药物的关键中间体。普拉西坦(Pramiracetam)是一个高效、低毒、耐受性良好的认识激活剂，适用于老年人注意力和记忆力障碍，良性衰老健忘，老年性痴呆(阿尔茨海默氏病)等疾病的治疗和预防，该药于1993年在意大利首次上市。普拉西坦的合成通常以环丁内酰胺、氯乙酰氯或氯乙酸乙酯及N，N-二异丙基乙二胺为原料，发生分子内缩合而得。 

由此可见N，N-二异丙基乙二胺是合成普拉西坦的关键中间体，其结构如式(I)所示。因此，开发成本低、反应条件温和、环境友好的N，N-二异丙基乙二胺合成工艺具有重要的经济效益和社会效益。 

文献报道的N，N-二异丙基乙二胺的合成方法主要有以下4种： 

方法一：催化加氢法 

日本专利JP05025098报道N，N-二异丙氨基乙腈在雷尼钴催化下，高压加氢得到N，N-二异丙基乙二胺。该法收率高达92.6％，但原料N，N-二异丙氨基乙腈的制备需使用氰化钾，其毒性大，生产安全性低；其次催化剂雷尼钴价格昂贵，且反应需在9～10MPa的高压下进行。 

方法二：Gabriel法 

该法是合成N，N-二异丙基乙二胺的传统方法，需在封管中进行，反应条件苛刻，且收率较低。彭震云等[徐州医学院学报，1999，19(40)，273-274]对该法进行了改进，改进后收率有所提高，但总收率也只达到50％左右，且最后需肼解得到产物，毒性较大。

方法三：氨化法 

李茂林等[应用化学，2005，22(12)，1384-1386]报道以二异丙胺为原料，首先与环氧乙烷发生开环反应，然后经氯化、氨化反应制得N，N-二异丙基乙二胺。该法收率较高，但氯化亚砜用量大，尾气中含大量窒息性的二氧化硫，处理困难；且氨化反应需在高压条件下进行，对设备要求较高。 

方法四：氮丙啶开环法 

董艳飞等[化学工业与工程，2007，24(4)，367-369]报道以2-氨基乙醇为原料首先合成氮丙啶，再与二异丙胺开环反应，合成目标产物N，N-二异丙基乙二胺。该法收率较高，但每一步反应都需在高温下进行，能耗高；反应中使用三氯化铝，废水量大，难处理，污染环境。 

针对以上问题，本发明提出一种新颖的N，N-二异丙基乙二胺合成工艺，该方法具有原料易得，反应条件温和，操作简单，对设备没有特殊要求，原子经济性高，反应过程符合绿色化学要求等优点，非常适宜于工业化生产。 

(三)发明内容

本发明目的是提供一种N，N-二异丙基乙二胺的合成方法，该方法具有原料易得、反应条件温和、操作简单、设备要求低、原子经济性高、产物收率高等优点。 

本发明采用的技术方案是： 

一种N，N-二异丙基乙二胺的合成方法，所述的方法为：(1)Michael加成反应：以丙烯酰胺和二异丙胺为原料，在催化剂作用下，于溶剂中搅拌，加热至30～120℃反应3～72h，反应结束后，反应液后处理制得式(II)所示的二异丙氨基丙酰胺；所述催化剂为三氟甲磺酸金属盐、三氟甲磺酸铵盐或四氟硼酸等；所述溶剂为水或C1～C10的有机溶剂；(2)Hoffmann降解反应：以步骤(1)制得的二异丙氨基丙酰胺为原料，以质量浓度10～65％的氢氧化钠溶液为反应介质，0～10℃条件下将降解试剂水溶液滴加到反应体系中，滴加完毕保温20～40min，再升温至20～100℃反应 1.5～24h，反应结束，反应液静置分层，有机层浓缩后蒸馏，收集169～172℃馏分，制得式(I)所示的N，N-二异丙基乙二胺；所述的降解试剂为次氯酸钠或次溴酸钠。 

所述的步骤(1)中所述的催化剂优选为下列之一：三氟甲磺酸铋(Bi(OTf)₃)、三氟甲磺酸锌(Zn(OTf)₂)、三氟甲磺酸镱(Yb(OTf)₃)、三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)₂)、脯氨酸三氟甲磺酸铵盐、二环己基三氟甲磺酸铵盐、四氟硼酸或三氟甲磺酸，更优选为脯氨酸三氟甲磺酸铵盐。 

所述的步骤(1)中所述的有机溶剂优选为下列之一：甲苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二丁基醚、乙醇、甲醇、异丙醇，更优选为甲醇或乙醇。