[发明专利]一种三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸的合成方法。

背景技术

氨磷汀(Amifostine)，化学名为3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸，又名阿米福汀，是世界上第一个广谱的选择性细胞保护剂，最早它被用于防护核辐射的药物，但后来发现它在组织中可被与细胞膜结合的碱性磷酸酶水解而生成为具有活性的代谢产物WR-1065(H₂N-(CH₂)₃-NH-(CH₂)₂-SH)，因巯基具有清除组织中自由基的作用，故能减低顺铂、环磷酰胺及丝裂霉素等的毒性。1995年FDA正式批准氨磷汀在美国上市，用于卵巢癌顺铂化疗肾毒性保护，1996年FDA批准用于非小细胞肺癌顺铂化疗肾毒性保护，1999年FDA批准用于头颈癌放疗毒性保护，中国也于2001年上市。目前氨磷汀在临床上广泛用于各种癌症的辅助治疗，可明显减轻放、化疗药物所产生的肾脏、骨髓、心脏、耳及神经系统的毒性，同时不降低放、化疗药物的药效。由于该药物的这些优良性质，造就了阿米福汀的高售价(400-1200元/0.4g)，这也使阿米福汀生产工艺的优化显得格外重要。

根据氨磷汀的化学结构特征，其制备的关键一步基本都是用N-(2-溴乙基)-1，3-丙二胺二氢溴酸盐(简称溴盐)与硫代磷酸钠(简称钠盐)反应形成终产品。

目前两种原料溴盐和钠盐的制备方法已较为成熟，关键的最后一步反应对反应的结果，尤其是对氨磷汀成品的质量和收率影响很大。目前文献中报道的该步反应的工艺条件按所用溶剂不同可分为3类，即纯水作溶剂、水-DMF为溶剂、水-DMSO为溶剂。

(1)水-DMF溶剂的反应现状：Piper J R(J Med Chem，1969，12：236-243)最早用不含结晶水的钠盐在水-DMF中与溴盐反应，反应液冲甲醇析出粗品，再用水溶，加甲醇析出氨磷汀成品。该方法所得产品为无水氨磷汀，稳定性较差，收率也只有30％。张雪兴等(医药工业，1982，114(2)：10-11)也用DMF作助溶剂，反应后的粗品用甲醇精制一次，得到含一个结晶水的氨磷汀成品。在以上方法中，加入DMF的目的主要是为了提高两种盐生成氨磷汀分子的速度，所用溶剂中水与DMF的体积比一般在1∶1左右，但是由于DMF极性较大，经后处理仍可能残余微量在成品氨磷汀中，而DMF本身对人体具有一定的刺激性，在美国已有使用该种工艺生产的氨磷汀后导致对病人刺激性反应的报道，所以研究者也在开发不采用DMF的制备工艺。

(2)纯水溶剂的反应现状：德国的Dlaske Rainer于1991年在一篇专利中(DD289449，1991-2-5)报道在纯水中用十二水硫代磷酸钠与溴盐反应，再用乙醇后处理、精制，得到了三水合氨磷汀。李家明等(安徽化工，2000，2：17-18)也报道采用十二水硫代磷酸钠和溴盐在水中反应，水-乙醇精制后得到三水合氨磷汀，收率80％。这类方法采用纯水作为反应的溶剂，彻底避免了DMF可能带来的刺激性，但反应的效果较水-DMF溶剂差，用纯水作溶剂所得粗品的纯度较低，精制后较难达到精制品的纯度要求，即使纯度能达到要求，其收率也会大幅降低。

(3)水-DMSO溶剂的反应现状：国内有研究者采用与DMF同属于非质子极性溶剂的DMSO代替DMF作为助溶剂进行成氨磷汀的反应。童曾寿等(药学学报，1981，16(4)：302-5；CN1752092，2006-3-29)最早提出用DMSO代替DMF后可大大缩短反应的时间至20min左右，所用的DMSO和水的比例约为3∶4。该类方法所得粗品经水和甲醇精制后得到的是含一个结晶水的氨磷汀产品。孟庆伟等(CN101412732，2009-4-22；祁飞飞，大连理工大学硕士学位论文，2009-7-1)也采用水-DMSO为反应溶剂，反应末向反应液中冲入甲醇，最佳反应条件下所得粗品的收率为91.2％，纯度为89.8％，该粗品再用水-乙醇经过两次精制后得到三水合氨磷汀，反应中所用的DMSO和水的比例也在1∶1左右。采用水-DMSO作为溶剂的制备方法较采用纯水或水-DMF的方法在反应的效果上有了较大的改善，同时对减小DMF残留可能对皮肤的刺激性也具有一定的作用，但是，由于DMSO本身也存在一定毒性，因此，该类溶剂方法制备得到成品氨磷汀中，仍然可能存在对人体的潜在刺激性。

目前，急需一种能够制备得到安全性高的氨磷汀，又能保证高产率和高纯度的制备方法。

发明内容