[发明专利]一种可以调节相变温度的脂质体复合磷脂及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种可以调节相变温度的脂质体复合磷脂及其在药物制剂中的应用。

背景技术

相变温度（phase transition temperature, T_m）是脂质体膜最重要的理化特征参数之一，当温度达到相变温度时，脂质体膜即磷脂双分子层从固晶相（solid gel phase）变成了无序液晶相（liquid disordered phase），磷脂烷基链中的C-C单键由全反式构象转变为邻位交叉式构象，导致烃链所占的总体积大幅度增加，从而导致脂质体膜通透性随之急剧增加，药物从脂质体中快速、完全地释放出来。脂质体相变温度的高低取决于用于制备脂质体的磷脂种类。

应用相变温度的原理设计了热敏脂质体，又称为温度敏感脂质体，其所用的磷脂材料常选用二棕榈酰磷酸胆碱（DPPC），相变温度为41~42℃。静脉注射载药热敏脂质体后，对靶部位加热到脂质体膜相变温度以上可以实现靶向释放药物：载药热敏脂质体到达靶部位前在37℃体温下（低于相变温度），脂质体膜处于固晶相、通透性低，药物基本不泄漏；而到达靶部位的热敏脂质体，脂质体膜温度被加热到相变温度以上，从而有选择性地在靶部位迅速、完全地释放药物。

目前由于相变温度介于40~50℃范围内的磷脂只有二棕榈酰磷酸胆碱（DPPC），因此其是目前热敏脂质体制备必备的磷脂材料，但价格比较昂贵。温度高于50℃的二硬脂酰磷酸胆碱（DSPC）、氢化大豆磷脂（HSPC）等磷脂材料还不能作为热敏脂质体的主要磷脂材料，因为如果对靶部位的加热温度超过50℃对大多数正常组织和生理功能的损伤会加剧。

热敏脂质体的脂质材料组成除胆固醇、靶向修饰材料（如隐形修饰材料二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000）以外，一般仅由一种磷脂组成，相变温度主要取决于该磷脂材料所具备的相变温度。但是药物的加入往往又改变了载药脂质体的相变温度，例如加入替莫洛芬（Temoporfin）后，二棕榈酰磷酸胆碱（DPPC）脂质体的相变温度显著下降，甚至低于37℃体温（Kuntsche J, Freisleben I, Steiniger F, et al. Temoporfin-loaded liposomes: physicochemical characterization [J]. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2010, 40: 305-315.）。因此急需一种能够灵活调节脂质体相变温度的磷脂材料，能够将载药后药物对脂质体相变温度的影响消除，从而保证热敏脂质体的靶向释药效果。

此外，DPPC热敏脂质体在37℃体温下的稳定性有限，部分药物在37℃体温下便发生泄漏，从而降低药物疗效，因此很有必要在现有技术的基础上研究筛选一种既能提高热敏脂质体在体温下的稳定性而又不影响其在相变温度下的释放，同时又能显著降低热敏脂质体的成本的脂质体磷脂。

但是，如果同时应用两种以上的磷脂材料组成制备脂质体，在绝大多数情况下，不同磷脂在脂质体膜中仍然保持各自特定的相变温度，在当温度介于两种磷脂的相变温度之间时，脂质体膜中同时存在不同的相，称为相分离（phase separations），导致膜表面形成区块结构（domain structure），反而会使脂质膜的通透性增大，导致药物泄漏。（陆彬主编，药物新剂型与新技术（第2版），人民卫生出版社，2005: 127-128）。

发明内容

发明目的：本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种可以调节相变温度的脂质体复合磷脂，该脂质体复合磷脂与现有的DPPC热敏脂质体相比，能够灵活调节相变温度，提高脂质体在体温下的稳定性，同时降低成本；本发明另一个目的是提供可以调节相变温度的脂质体复合磷脂在制备热敏靶向脂质体制剂中的应用。

技术方案：为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：

一种可以调节相变温度的脂质体复合磷脂，它是由下列摩尔份数的原料制成：

二棕榈酰磷酸胆碱1~10份、氢化大豆磷脂1~10份。

作为优选方案，以上所述的可以调节相变温度的脂质体复合磷脂，它是由下列摩尔量比的原料制成：

二棕榈酰磷酸胆碱：氢化大豆磷脂等于4：1至1：4。

作为更优选方案，以上所述的可以调节相变温度的脂质体复合磷脂，它是由下列摩尔量比的原料制成：

二棕榈酰磷酸胆碱：氢化大豆磷脂等于2:8、4:6、5:5、6:4或8:2。