[发明专利]阿托伐他汀钙的KY晶型及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及阿托伐他汀钙(Atorvastatin)的晶型、其制备方法和含有这些晶型的抗高血脂药物组合物。

发明背景

阿托伐他汀钙可有效地用作酶3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)抑制剂，因此该物质可用作降血脂药和降血胆固醇药(hypocholesterolemicagent)。

阿托伐他汀钙为有结晶水形态和无结晶水形态，其有结晶水结构式如下：

阿托伐他汀钙可有效地用作酶3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)抑制剂，因此该物质可用作降血脂药和降血胆固醇药(hypocholesterolemicagent)。

美国专利第5,273,995；5,003,080；5,097,045；5,103,024；5,124,482；5,149,837；5,155,251；5,216,174；5,245,047；5,248,793；5,280,126；5,397,792；和5,342,952揭示了各种制备阿托伐他汀钙及其中间体的方法。在下列专利中也报道了一些制备阿托伐他汀钙各种晶型的制备方法：美国专利第6,528,660；6,613,916；6,646,133和2002/183378；2003/109569；2004/063969以及国际专利WO01/2899；WO02/57228；WO02/83637；WO02/83638和中国专利1157374C；1942939A；101092385A；101468963A；1487921A；1260213C；1876629A等。

上述专利根据所采用方法的不同，可分为以下几类：1、浓缩法；2、反应沉淀法；3、喷雾法等。第一种方法是方法简单，但阿托伐他汀钙容易发泡，较难操作；第二种条件较难控制，重现性差；第三种方法操作简单，但收率不高，高温下容易破坏，杂质增大。

美国专利第5969156号公开了三种由发明人标示为晶型I、II、IV的阿托伐他汀钙多晶型物，中国专利CN1423634提供阿托伐他汀钙的新晶型V，但是现有技术公开的晶型稳定性不好，溶解度差，所以影响了药物的疗效。

发明内容

本发明的目的是提供一种阿托伐他汀钙的新晶型、其制备方法和含有这些晶型的药物组合物，得到的全新的阿托伐他汀钙的晶型，收率高，稳定性好，溶解度佳，疗效显著提升，或者副作用明显减少。

为实现上述发明目的，采用如下技术方案：

阿托伐他汀钙的KY晶型，在使用Cu-Kα辐射条件在布拉格2θ角为0-50°时的粉末X射线衍射具有如下特征峰，用晶面间距(d)表示为或该结晶在粉末的X射线衍射下在(2θ)5.389°，8.799°，11.573°，18.892°，28.116°)；其结晶的差热分析图谱(DSC图)在约44.0℃，148.6℃，166.8℃，252.9℃有特征吸热峰。

进一步，本发明阿托伐他汀钙的KY晶型，以KCl压片法测红外吸收光谱在约617.59cm^-1；700.08cm^-1；753.76cm^-1；844.43cm^-1；1111.45cm^-1；1158.31cm^-1；1223.71cm^-1；1316.70cm^-1；1438.96cm^-1；1481.23cm^-1；1531.57cm^-1；1561.60cm^-1；1599.12cm^-1；1651.85cm^-1；2364.69cm^-1；2956.08cm^-1；3281.21cm^-1处有吸收峰。

本发明还提供一种制备阿托伐他汀钙的KY晶型，简单易行，适合用于工业化生产，并且生成晶型得率高，该制备方法包括如下步骤：

(1)将无结晶水物或含结晶水物的阿托伐他汀钙溶解于丙酮、丁酮，或丙酮、丁酮和水的混合溶剂中，每g阿托伐他汀钙的需要溶剂用量为5～50ml；

(2)加热到40～65℃溶解后，在此温度下加入乙醚或异丙醚，乙醚或异丙醚的用量为每1g阿托伐他汀钙加入20～100ml乙醚或异丙醚，或冷却到室温后加入晶种；