[发明专利]一种光学纯的(-)-黄皮酰胺类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种光学纯的(-)-黄皮酰胺类化合物的制备方法。

背景技术

黄皮酰胺类化合物是从我国南方民间中草药黄皮[Clausena Lansium(Lour)skeels]的叶、茎、果实中提取得到的具有生理活性的一类酰胺类化合物。中国医学科学院药物研究所的黄量教授小组在黄皮叶的有效成分提取中做了很多工作，取得了非常丰富的研究成果，并且定义具有通式(a)结构的化合物为黄皮酰胺。到目前为止，人们已从黄皮中分离得到了近二十种黄皮酰胺类化合物。随后通过对这些化合物的生物活性研究显示，光学纯的(-)-黄皮酰胺具有明显的促智和抗急性脑缺血，以及延缓组织衰老等作用，因而有希望用于治疗老年痴呆症，另外研究还发现，光学纯的(-)-黄皮酰胺比上市药物脑复康药效好50倍左右。可是天然分离得到的黄皮酰胺为消旋体，而(+)-黄皮酰胺不仅无正效应，还有一定的抑制作用；所以，如何在大量制备光学纯的(-)-黄皮酰胺的同时得到抑制(+)-黄皮酰胺的生成的方法显得尤为重要了。自从黄皮酰胺分离出来以后，科学家们已经提出了大量的合成路线，如EP0414020、CN86107090、CN90107145.5、CN90107144.7等分别公开了消旋黄皮酰胺的合成方法；而为了得到光学纯(-)-黄皮酰胺，一些科学家使用了手性拆分的方法，如CN 1345721A所公开的手性拆分的方法。典型的手性拆分方法包括：(1)首先合成黄皮酰胺酮，再用手性拆分的方法来得到光学纯的(-)-黄皮酰胺；(2)用薄荷醇类衍生物为手性源的底物控制Darzens反应来得到手性中间体等。

现有制备光学纯的(-)-黄皮酰胺的方法需要手性拆分或用层析柱纯化等后处理问题，限制了光学纯的(-)-黄皮酰胺的工业化生产。因此需要一种不需要手性拆分，并且后处理简便的方法制备光学纯的(-)-黄皮酰胺，以实现光学纯的(-)-黄皮酰胺的工业化要求。

发明内容

本发明的目的是提供一种光学纯的式(I)所示(-)-黄皮酰胺类化合物的制备方法，该方法可批量制备式(I)所示(-)-黄皮酰胺类化合物。

本发明提供的式(I)所示(-)-黄皮酰胺类化合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)在氧化剂和催化剂存在的条件下，式(II)所示反式肉桂酸酯进行不对称环氧化反应得到式(III)所示(2S，3R)-环氧肉桂酸酯；所述催化剂为式(IV)所示果糖衍生手性酮或式(V)所示果糖衍生手性酮的水合物；

其中，R¹和R²均选自苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻甲基苯基、间甲氧基苯基、对甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、邻氟苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、对硝基苯基和α-萘基中任一种；R³选自氢、甲基、苄基、对甲氧基苄基和羟甲基中任一种；R⁴选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环己基和苄基中任一种；

(2)在碱性化合物存在的条件下，式(III)所示(2S，3R)-环氧肉桂酸酯与式(VI)所示化合物进行酯交换反应得到式(VII)所示化合物；

其中，R¹、R²和R³的定义同式(I)；

(3)在三氯化钌和所述氧化剂存在的条件下，式(VII)所示化合物进行氧化反应得到式(VIII)所示化合物；

其中，R¹、R²和R³的定义同式(I)；

(4)在碱性化合物存在的条件下，式(VIII)所示化合物进行环合反应得到式(IX)所示(-)-黄皮酰胺酮化合物；

其中，R¹、R²和R³的定义同式(I)；

(5)式(IX)所示(-)-黄皮酰胺酮化合物进行还原反应即得所述式(I)所示(-)-黄皮酰胺类化合物。

上述的制备方法中，步骤(1)和步骤(3)中所述氧化剂可选自高溴酸钠、次氯酸钠、高碘酸钠、过一硫酸氢钾、过一硫酸氢钾复合盐和双氧水中任一种。