[发明专利]一种超分子水凝胶双重药物载体及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医学工程材料领域，特别涉及一种可同时负载亲水和疏水药物的超分子水凝胶双重药物载体及其制备方法和应用。

背景技术

两种或多种药物的联合治疗是目前临床上治疗疾病和组织缺损的一种有效方法。该技术实施的关键在于控制药物各自的用量和用药周期。水凝胶作为一类常用的药物载体，具有负载量高、可保护药物免受生物体降解和清除、可持续释放药物等优点，近年来已被用作双重药物载体进行研究。例如，Konishi等将顺铂和阿霉素同时负载于戊二醛交联的明胶基质中，通过两种药物的协同作用达到高效抑制肿瘤细胞的目的(Journal of Controlled Release 2005，103：7-19)。Wei等首先将阿霉素负载于聚谷氨酸-聚丙二醇-聚谷氨酸三嵌段共聚物形成的胶束中，然后将该载药胶束与阿司匹林共同包埋于聚乙烯醇水凝胶中，制得对两种药物具有独立控释效果的水凝胶双重药物载体(Biomaterials 2009，30：2606-2613)。Lim等将骨形态发生蛋白-7(BMP-7)和转化生长因子-β2(TGF-β2)共同负载于海藻酸盐水凝胶基质中用于软骨修复研究，所负载的生长因子可长时间持续释放并保持良好的生物活性(J Mater Sci：Mater Med 2010，21：2593-2600)。Ruvinov等将类胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和肝细胞生长因子(HGF)共同负载于海藻酸盐水凝胶基质中，利用两种生长因子对凝胶基质亲和力的不同设计出具有独立释放行为的水凝胶双重药物载体(Biomaterials 2011，32：565-578)。

然而，上述水凝胶载体所负载的药物多为亲水性药物；且水凝胶载体的形成通常离不开高温或化学交联剂的使用，不利于保持被包埋药物的生物活性以及材料的生物相容性。因此，如何在温和条件下构建可同时负载亲水和疏水药物的水凝胶载体材料便成为当前生物医学工程领域亟待解决的重要课题。迄今为止，通过聚合物与环糊精的主客体相互作用制备同时负载亲水和疏水药物的超分子水凝胶双重药物载体及其应用尚未见报道。

发明内容

为了解决上述现有技术中存在的缺点和不足，本发明的首要目的在于提供一种可同时负载亲水和疏水药物的超分子水凝胶双重药物载体材料的制备方法；本发明首先通过偶联反应将含反应基团的疏水药物修饰于聚乙二醇单甲醚形成前药分子，该前药分子与亲水药物共混后，通过与环糊精的主客体相互作用制备同时负载亲水和疏水药物的超分子结构水凝胶；该凝胶制备条件温和、操作方便、对温度和浓度要求较低、溶胶-凝胶可逆；可负载的疏水及亲水药物范围广泛；凝胶强度可通过聚合物浓度或者环糊精浓度来调节，可作为一类新型可注射水凝胶药物载体应用于亲水和疏水药物的负载和释放。

本发明的另一目的在于提供一种由上述方法制备的超分子水凝胶双重药物载体材料。

本发明的再一目的在于提供上述超分子水凝胶双重药物载体材料在生物医学材料工程领域的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：一种超分子水凝胶双重药物载体的制备方法，包括以下操作步骤：

(1)聚乙二醇单甲醚修饰疏水药物的合成：

将干燥的聚乙二醇单甲醚(MPEG)与疏水药物在搅拌条件下溶解于无水二甲基亚砜中，得到溶液；向溶液中加入1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，5～35℃条件下搅拌反应；反应完成后，将产物过滤，滤液用乙醚沉淀；将所得沉淀重新溶于水，过滤并透析2～3天，冷冻干燥得到前药；

(2)室温条件下，将步骤(1)所得前药配成质量百分比浓度为10～40％的前药溶液，与质量百分比浓度为0.4～8.0％的亲水药物溶液等体积混合，然后向混合溶液中加入与混合溶液等体积的质量百分比浓度为14～20％的α-环糊精溶液，搅拌混合均匀，5～35℃条件下静置，得到超分子水凝胶双重药物载体。

步骤(1)所述聚乙二醇单甲醚的分子量为2000～10000，可选用工业化产品。

步骤(1)所述疏水药物为吲哚美辛(IND)、喜树碱、布洛芬或地塞米松；步骤(2)所述亲水药物为叶酸、维生素B12或阿司匹林。

步骤(1)所述聚乙二醇单甲醚、疏水药物、1，3-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1∶1.1∶1.2∶1.1；所述溶液中每100毫升二甲基亚砜含有10～20克聚乙二醇单甲醚；所述反应的时间为24～48小时。

步骤(2)所述前药溶液是将前药溶解于水或pH为6～9的磷酸盐缓冲溶液中；所述亲水药物溶液是将亲水药物溶解于0.1mol/L的碳酸氢钠溶液中。