[发明专利]番茄红素中间体2,6,10-三甲基-1,1-二烷氧基-3,5,9-十一烷三烯的制备方法

说明书

 

技术领域

本发明涉及番茄红素中间体的合成，具体地说是一种2,6,10-三甲基-1,1-二烷氧基-3,5,9-十一烷三烯的制备方法。

背景技术

自然界存在的类胡萝卜素约有600种，但只有其中六种能用于工业生产，生产厂家是Roche公司和BASF公司。番茄红素作为其中的一类重要产品，对清除自由基、防衰老、抑制肿瘤、治疗心脏病等有重要作用，广泛应用于药物、食品添加剂和饲料添加剂中。Roche公司开发出了以Wittig反应为特征的合成路线，其中要用到昂贵有毒的原料三苯基磷；其他早期的各种合成方法也都要使用三苯基磷。

Babler J. H.等在WO 0031086中报道了一种以Wittig-Horner反应为特征来合成番茄红素的新方法，该方法中使用3，7，11-三甲基-2，4，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯（8）为关键中间体与十碳双醛（9）在碱催化下缩合来制备番茄红素，合成全过程如下：

              （5）                                  （6）

                     （7）                                  （8）

                                          （1）

此方法采用新化合物2，4，6，10－四双键十五碳膦酸酯（8）作为关键中间体，避免了三苯基磷的使用；而且以假紫罗兰酮为原料，只用四步反应就得到目标产物番茄红素（1），路线简洁，比以前的方法有巨大进步。但是ClP(OEt)₂对空气以及水敏感且难以制备，加氢还原时不仅需要用贵重的还原剂(如NaBH₄)和催化剂(Pd/C)，且联二双键和4、5位双键存在竞争性，选择性难以控制，工业化可行性不高。

近期，沈润溥等人在中国专利申请号201010189861.0“番茄红素的中间体及其中间体的制备方法”中报道了以C14缩醛(2)为关键中间体的番茄红素（1）的合成新工艺，其工艺合成路线如下：

            (10)                 (11)                        (2) 

 

(12)                   (13)                               (14)

  (1) 

该方法虽然较具工业化潜力，但其所使用的原料4-甲基-5,5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯(10)来源困难，合成难度也较大，较难应用于工业化生产；特别值得一提的是该方法制备的C14缩醛（2）为几种顺反异构体的混合物，难以制备全反式C14缩醛（2）。

发明内容

本发明所要解决的问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种原料易得、合成路线简捷、成本低的番茄红素中间体C14缩醛（2）的制备方法。

为此，本发明采用如下的技术方案：番茄红素中间体2,6,10-三甲基-1,1-二烷氧基-3,5,9-十一烷三烯的制备方法，包括以下步骤：

1）在惰性气体保护下，在有机溶剂及碱存在下对式（3）所示的C10膦酸酯在-40～30℃温度条件下进行解离反应；

2）解离完毕后，加入式（4）所示的C4缩醛，在有机溶剂及碱存在下，在-40～30℃温度条件下进行Wittig-Horner缩合反应，合成路线如下：

        (3)                     (4)                        (2) 

其中，R为甲基或乙基； 

上述缩合反应结束后，加入水和有机溶剂进行分层，将副产物膦酸二乙酯钠盐溶解在水中，而产物全反式C14缩醛（2）则在有机相中，有机相蒸馏除去有机溶剂后即得目标产物全反式C14缩醛（2）。

上述的缩合反应中，先将反应原料C10膦酸酯（3）与所述的碱经解离反应成为相应的碳负离子，再加入原料C4缩醛（4）进行缩合反应；这种方式有利于使原料C10膦酸酯（3）充分解离变为碳负离子，也有利于更好地控制反应。