[发明专利]水飞蓟宾磷脂复合物的纳米混悬剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及水飞蓟宾磷脂复合物的纳米混悬剂，本发明还公开了其制备方法。

背景技术

水飞蓟宾是从菊科植物水飞蓟(Silybum marianum Gaertn)果实中提取分离得到的一种黄酮木脂素类化合物，其作为保肝药物被广泛应用在治疗肝炎、肝硬化及代谢中毒性肝损伤等疾病，具有抗氧化、抗脂质过氧化、抗纤维化、细胞膜稳定作用和调节肝再生的能力等；还有研究发现，水飞蓟宾还具有降血脂、保护心肌及抗糖尿病的作用。近年研究表明，水飞蓟宾还能抑制多种癌症如结肠癌、肺癌、前列腺癌的作用，使其越来越受到国内外的广泛关注。

水飞蓟宾几乎不溶于水，脂溶性也很差，口服吸收能力弱，生物利用度极低；卵磷脂是一种脂溶性极佳的酯类化合物；将二者在适宜的条件下结合形成磷脂复合物，既可增加其脂溶性促进人体吸收，又不改变水飞蓟宾和卵磷脂的化学结构和药理作用。

纳米混悬剂是一种新型的给药剂型，是纯药物纳米颗粒的胶体分散体系。纳米混悬剂通过稳定剂来防止颗粒之间的相互团聚，同时具有一定的助悬作用。纳米混悬剂具有诸多优点：(a)减小给药体积，降低毒副作用；(b)增加药物的比表面积，提高药物的溶出速度；(c)有效解决水溶性差及水、脂溶性都很差的药物制剂问题；(d)对体内的黏膜组织具有黏附性，延长药物的体内滞留时间，提高药物的生物利用度；(e)增加了制剂物理稳定性，避免ostwald陈化；(f)处方简单，制备快速，可实现工业化大生产。

目前国内外水飞蓟宾上市制剂主要有水飞蓟宾胶囊、水飞蓟宾葡甲胺盐片剂等，尚无将水飞蓟宾制备成磷脂复合物的纳米制剂。目前纳米混悬剂的制备方法主要有介质研磨法、乳化溶剂扩散法、乳化溶剂蒸发法、微量沉淀法和高压均质法。介质研磨法、乳化法往往有介质残留、有机溶剂残留，微量沉淀法过程难以控制，制备的粒径往往粒径不均一，多分散指数较大，而高压均质法制备的纳米粒粒径分布范围窄，并且宜于实现工业化生产，采用高压均质机制备纳米粒时须预先将药物微粉化处理，而微量沉淀法可以解决这一问题，微量沉淀法结合高压均质技术可以制备理想的纳米粒，有很大的发展空间。

发明内容

本发明的目的是公开一种水飞蓟宾磷脂复合物的纳米混悬剂，本发明结合磷脂复合物促进药物吸收技术以及纳米混悬剂增溶靶向技术制备了水飞蓟宾磷脂复合物纳米混悬剂，研究了适宜于水飞蓟宾磷脂复合物纳米混悬剂的适用辅料及制备方法，结合复合物技术与纳米技术，将难溶性药物水飞蓟宾制成水飞蓟宾磷脂复合物纳米粒，增加了药物的比表面积，从而促进药物溶出和人体吸收，提高药物的生物利用度。

本发明的技术方案是：一种水飞蓟宾磷脂复合物的纳米混悬剂，其特征在于：组分为水飞蓟宾磷脂复合物、稳定剂和水，其中水飞蓟宾磷脂复合物由等摩尔的水飞蓟宾与磷脂采用共溶剂法制备，磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂；稳定剂为羟丙基纤维素，或者为羟丙基纤维素与羟丙基甲基纤维素、聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、甲基纤维素或泊洛沙姆188中的一种的混合物；水飞蓟宾磷脂复合物与稳定剂的重量比为1∶1～1∶5，以混悬液或冻干粉形式存在。

上述水飞蓟宾磷脂复合物的纳米混悬剂由以下成分按重量比组成：

(a)水飞蓟宾磷脂复合物：0.10％～1.0％

(b)稳定剂：0.25～2.0％

(c)余量为水。

上述水飞蓟宾磷脂复合物的纳米混悬剂还可以由以下成分按重量比组成：

(a)水飞蓟宾磷脂复合物：0.25～0.5％

(b)稳定剂：0.25％～0.50％

(c)冻干保护剂：5～20％

(d)余量为水。

上述水飞蓟宾磷脂复合物的纳米混悬剂的粒径在200～800nm，Zeta电势20～60mv，多分散指数0.1～0.3，24小时内其沉降体积比大于90％。

冻干保护剂选自甘露醇、海藻糖中的一种或两种的混合物。

上述水飞蓟宾磷脂复合物的纳米混悬剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

(a)将水飞蓟宾和磷脂溶解于热丙酮中；

(b)在55℃下保温振荡2小时后浓缩至稠膏状；

(c)加入正己烷，滤过，滤饼干燥后粉碎得到水飞蓟宾磷脂复合物固体粉末；

(d)将稳定剂溶解于适量水中；

(e)将水飞蓟宾磷脂复合物固体粉末溶于乙醇或丙酮，缓慢注入到水中并超声，减压浓缩除去乙醇后与(d)溶液混合搅拌均匀，加水至全量；