[发明专利]替米沙坦制备新工艺

说明书

技术领域

本发明属有机化学领域，具体是一种经一步反应完成缩合、水解二步合成高纯度替米沙坦的制备新工艺。

背景技术

替米沙坦是一种血管紧张素II受体拮抗剂。替米沙坦学名为4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸，结构式为：

该药为德国Boehringer Ingelheim公司研制开发，于1998年首先在美国上市，随后在世界其它国家获准上市，商品名：Micardis。

替米沙坦通常以游离酸或钠盐的形式制备及出售。如WO2004087676A所示，结晶型替米沙坦以两种具不同熔点的多态形式(Polymorphic forms)存在。受到热及水份的影响，较低熔点的多态形式B会不可逆地改变成较高熔点多态形式A。

国外替米沙坦合成法采用2-正丙基-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2′-基)-苯并咪唑(I)与4′-溴甲基-联苯-2-羧酸叔丁酯(II)缩合反应，实验室使用三氟乙酸进行水解反应，工业生产使用浓缩的水性氢溴酸进行水解反应，但后处理存在许多问题，如结晶很难过滤、洗涤并分离，干燥时会形成很硬的大块状物，粉碎困难，因此很难得到高纯度产物。

对于替米沙坦的合成以及精制，国内外已有很多专利及文献报道(例如US5591762、WO2006044754、WO200510837、J.Med.chem.1993，36(25)4040-4051、CN1344712A、CN1412183A、CN101743228A、CN101024631A、CN101550107A、CN101921235A、CN1768044A、CN101838243A)反应都是二步合成法以上，而且仅局限于实验室规模，未见工业化生产报道。

因此，本发明的目的为提供一种替米沙坦制备新工艺，采用化合物I与化合物II经一步反应完成缩合、水解二步合成直接得到替米沙坦，顺利地克服了上述缺点，现已成功应用于工业化生产。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是克服现有技术不能用于工业化生产的技术难点，提供一种替米沙坦制备新工艺，该工艺操作简单，绿色合成，替米沙坦纯度高，收率高，成本低廉，适合用于工业化生产。

本发明通过如下反应实施。

本发明采用化合物I与化合物II进行缩合(亲核取代)和水解(皂化)在一个反应釜内相继反应生成目的物III(替米沙坦)。

合成路线如下所示：

本发明包括下列步骤：

1)化合物I(2-正丙基-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2′基)苯并咪唑，称为双咪唑)与化合物II(4′-溴甲基联苯-2-羧酸烷基酯(R′＝CH₃、C₂H₅、C₃H₇、C₄H₉)或4′-溴甲基联苯-2-腈)经缩合(亲核取代)和水解(皂化)反应生成4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸(化合物III)，即替米沙坦。更具体地说，是在有机溶剂体系(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基甲酮、二甲基亚砜、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、乙二醇溶剂)中，采用有机碱(例如：醇钠、三乙胺、吡啶)或无机碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水)存在下，在10～180℃的温度范围内反应3～12小时，反应完毕，加有机酸(例如冰乙酸、甲酸、对甲苯磺酸)或无机酸(例如盐酸、硫酸)析晶、过滤，得到化合物III粗品，即替米沙坦粗品。